1、2019年7月8日6时31分,1,第二章 生物药物的质量管理与控制,2019年7月8日6时31分,2,第一节 生物药物质量的评价,一、生物药物质量检验的程序与方法1、取样2、性状观测3、鉴别4、杂质检查5、安全性检查6、含量测定7、检验报告,2019年7月8日6时31分,3,取样（sampling）：科学性、真实性与代表性,一般药品的抽样方法：每批药品在50件以下(含50件)抽样2件，50件以上每增加50件多抽1件，不足50件以50件计；在每件包装中从上、中、下不同部位抽取3个以上小包装进行检查。凡需进行药品外观性状检查时，检查样品的具体数量(支、瓶、片或粒等)应符合中华人民共和国药典关于检验
2、抽样数量的要求。,2019年7月8日6时31分,4,性状（Description）,1. 外观：状态，颜色，形状等；2、臭、味：气味，味道；3、稳定性：4、溶解度等物理常数。,2019年7月8日6时31分,5,例： 苯丙氨酸（Phe）拼音名：Benbinaansuan英文名：Phenylalanine书页号：2000年版二部-364 C9H11NO2 165.19 本品为L-2-氨基-3-苯丙酸。按干燥品计算，含C9H1NO2不得少于98.5。 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。 本品在热水中易溶，在水中略溶，在乙醇中不溶；在稀酸或氢氧化钠试液中易溶。 比旋度 取本品，精密称定
3、，加水溶解并稀释成每1ml中约含20mg的溶液，依法测定(附录 E)，比旋度为33.0至35.0。,返回,2019年7月8日6时31分,6,鉴别（Identification）,药物的鉴别是利用其分子结构所表现的特殊化学行为或光谱、色谱特征，来判断药品的真伪。专属性再现性灵敏度,2019年7月8日6时31分,7,例： 苯丙氨酸 【鉴别】(1)取本品约2mg，加水2ml，加热使溶解，加茚三酮约2mg，加热，溶液显蓝紫色。（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(光谱集230图)一致。,2019年7月8日6时31分,8,杂质检查 纯度要求即药物的杂质检查，亦称限度检查、纯度检查（Detection
4、 of Impurities）一般杂质：水、酸碱物等；特殊杂质：副产物,2019年7月8日6时31分,9,安全性检查,毒性无菌热原降压物等,热原 取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含20mg的溶液，依法检查(附录 D)，剂量按家兔体重每1kg注射10ml，应符合规定(供注射用)。,2019年7月8日6时31分,10,【检查】酸度 取本品0.20g，加水20ml溶解后，依法测定(附录 H)，pH值应为5.46.0。 溶液的透光度 取本品0.50g，加水25ml溶解后，照分光光度法(附录 A)，在430nm的波长处测定透光率，不得低于98.0。 氯化物 取本品0.30g，依法检查(附录 A)，与
5、标准氯化钠溶液6.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02)。 硫酸盐 取本品0.70g，依法检查(附录 B)，与标准硫酸钾溶液1.4ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02)。 铵盐 取本品0.10g，依法检查(附录 K)，与标准氯化铵溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更深(0.02)。 其他氨基酸 取本品，精密称定，加水制成每1ml中含6mg的溶液，照薄层色谱法(附录 B)试验，吸取上述溶液5l，点于硅胶G薄层板上，以正丁醇-水-冰醋酸(5:2:1)为展开剂，展开后，晾干，喷以茚三酮的丙酮溶液(150)，在90干燥10分钟，立即检视，应只显一个紫色斑点。 干燥失重 取本品，在105干燥
6、3小时，减失重量不得过0.2(附录 L)。 炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查(附录 N)，遗留残渣不得过0.1。 铁盐 取本品1.0g，依法检查(附录 G)，与标准铁溶液1.0ml制成的对照液比较，不得更深(0.001)。 重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(附录 H 第二法)，含重金属不得过百万分之十。 砷盐 取本品2.0g，加水23ml溶解后，加盐酸5ml，依法检查(附录 J 第一法)，应符合规定(0.0001)。,2019年7月8日6时31分,11,含量测定（Assay） 药物在通过鉴别无误、检查合格的基础上，进行有效成分含量测定。,【含量测定】取本品约0.13g，精密称定，加
7、无水甲酸3ml溶解后，加冰醋酸50ml，照电位滴定法(附录 A)，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于16.52mg的C9H11NO2。,2019年7月8日6时31分,12,原始记录,供试品名称、批号、数量、来源（送检或抽检单位）、取样方法、包装情况、外观性状、检验目的、检验依据、收到日期、报告日期等逐一写清楚。在检验过程中应将观察到的现象、 操作步骤、检验数据、结果、结论、处理意见等完整书写，不得涂改。,2019年7月8日6时31分,13,涂改方式：划一条细线，在右上角写正确数字，并盖章签名。,张某某,0.103
8、2,张某某,22.05ml,张某某,1.5273,2019年7月8日6时31分,14,检验记录(省略上半页：苯甲酸),检查溶液颜色 = 0.02,符合规定,炽灼残渣 6# 16.5572g + 样1.0124g 700放置4517.5693g,符合规定,鉴别 样0.2g + 1滴NaoH T.S.黑色,符合规定,性状 白色粉末,符合规定,2019年7月8日6时31分,15,检验报告书(省略上半页),例,溶液颜色 0.07 =0.02 符合规定,负责人 李力 复核人 罗红 检验人 张谦,结论 本品经检验符合（中国药典2000年版）规定,含量 99.0 99.8% 符合规定,炽灼残渣 0.1% 0
9、.03% 符合规定,检查,鉴别 应生成黑色 生成黑色 符合规定,性状 应白色粉末 白色粉末 符合规定,检验项目 检验标准 检验结果 检验结论,2019年7月8日6时31分,16,二、药物的ADME,药物的体内过程，又称为药物代谢（drug metabolism），是药理学的重要组成部分。指机体对外源化学物的吸收（absorption）、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程。 研究内容主要是机体对药物的作用，包括药物的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。
10、,2019年7月8日6时31分,17,1、A：absorption,吸收:药物从给药部位进入血液的过程叫吸收。 2、D：distribution，分布:药物由血液运送到机体各组织的过程 3、M：metabolism，代谢:药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为其代谢产物 4、E：excretion，排除:药物由体内排出体外的过程,药品标准（drug standard）：是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。,第二节 药物质量标准,药品标准,2001年以前：,药品标准,国家药品标准地方标准,2001年以后：,药品标准,国
11、家药品标准,中国药典注册标准部颁标准局颁标准,中国药典注册标准部颁标准局颁标准,中国药典,1995分设13 个专业组，即：中医专业组、中药材、中成药专业组、西医专业组、药理专业组、化学药专业一、二、三组、抗生素专业组、生化药品、生物制品专业组、放射性药品专业组、药品名词专业组。一部收载中药材、植物油脂中药成方及单味制剂,二部收载化学药、抗生素、生化药、放射性药品、生物制品及辅料等。中国药典 1990 年版英文版2000二部附录中首次收载了药品标准分析方法验证要求等六项指导原则，现代分析技术在这版药典中得到进一步扩大应用。2005增设了民族药、微生物、药品包装材料与辅料专业委员会；原生物制品专业
12、委员会扩增为血液制品 、病毒制品 、细菌制品 、体细胞治疗与基因治疗 、重组制品专业委员会和体外诊断用生物试剂专业委员会。药典一部采用原子吸收和电感耦合等离子体质谱法增加了有害元素（铅、镉、砷、汞、铜）测定法，并规定了有害元素的限度；本版药典坚持注重环保的一贯性原则，在品种中对苯等有害溶剂，尽可能采用其他溶剂替代.为加强国际合作与交流，本届委员会期间，与美国药典委员会联合举办了首届中美药典论坛。 2010： Chinese Pharmacopiea，缩写为Ch.P（2010）,中国药典2010,内容： 凡例 正文 附录,2019年7月8日6时31分,23,阿司匹林的质量标准,阿司匹林Asipi
13、linAspirinC9H8O4 180.16,2019年7月8日6时31分,24,2019年7月8日6时31分,25,（二）美国药典（USP-NF）The United States Pharmacopoeia， The National Formulary,（三）英国药典（BP）（四）日本药局方及解说书（JP）（五）国际药典The International Pharmacopoeia,2019年7月8日6时31分,26,第三节 生物药物的科学管理,一、药品管理法：二、规范：GMP GLP GCP GSP,2019年7月8日6时31分,27,药品生产管理规范 Good Manufactur
14、ing Practice,GMP,对药品各方面，如人员、厂房、设备、原辅料、工艺、质监、卫生、包装、仓储和销售等严格控制，实行全过程的质量管理。生产厂家为了生产出符合标准的药品，必须按照GMP的规定组织生产，严格把关。,2019年7月8日6时31分,28,2019年7月8日6时31分,29,药品临床试验管理规范(Good Clinical Practice, GCP),是临床试验全过程的标准规范。制定GCP的目的在于保证临床试验全过程的规范化、结果科学可靠、保护受试者的权益并保证其安全。我国1986年起开始了解国际上的GCP信息，1999年9月1日正式颁布并实施药品临床试验管理规范。,2019
15、年7月8日6时31分,30,药品非临床研究质量管理规范， （Good Laboratory Practice GLP）,是关于药品非临床研究中实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室条件的规范。通常包括对组织机构和工作人员、实验设施、仪器设备和实验材料的规定，要求制定标准操作规程即SOP，对实验方案、实验动物、资料档案都有明确的规定。,2019年7月8日6时31分,31,药品经营质量管理规范， (Good Supply Practice,GSP),是控制药品流通环节有可能发生质量问题的因素，从而防止质量事故发生的一整套管理程序，现行的GSP是2000年4月由国家药监局发布，2000
16、年7月1日起实施，是国家药监局发布的一部在推行上具有强制性的行政规章。是我国第一部纳入法律范畴的GSP。,2019年7月8日6时31分,32,2019年7月8日6时31分,33,中药材生产质量管理规范， (Good Agriculturing Practice,GAP),是中药种植（养殖）的标准化，应遵循GAP原则，GAP是1998年由欧盟最先提出的，是对药材种植生产全过程的控制标准和程序规范，主要解决原料的集中、质量的均一和稳定性，GAP只是一个大原则，具体每味药材需有各自的SOP（操作规程），满足符合GAP标准的药材的种植是中药生产的第一车间。,2019年7月8日6时31分,34,中药提取
17、生产质量管理规范，(Good Extraction Practice,GEP),GEP过程涉及提取、浓缩、层析、结晶、过滤、干燥等单元操作，制定严格的GEP规则，对中药最终质量的影响以及稳定、提高中药的疗效非常重要。在GEP规则中，既要体现中药整体和平衡的特征，又要重视个体和制造过程中的每个环节，单元操作都要有明确的数字化的质量标准，GEP是中药生产的第二车间的标准。,2019年7月8日6时31分,35,第六节 新药研究和开发的主要过程,一、主要过程：确定研究计划 准备化合物 药理筛选化学试验临床前临床注册售后,2019年7月8日6时31分,36,2019年7月8日6时31分,37,发现,I
18、期,I I 期,III 期,IV 期,政府审批,临床前研究,临床实验,平均约 15年,2019年7月8日6时31分,38,临床试验 可分为三期，一期是在健康志愿者上试用，二期是在少数患者上试用，三期在大量患者上试用。,2019年7月8日6时31分,39,申报资料项目,综述资料 ：1、药品名称。 2、证明性文件。 3、立题目的与依据。 4、对主要研究结果的总结及评价。 5、药品说明书样稿、起草说明及 最新参考文献。 6、包装、标签设计样稿。,2019年7月8日6时31分,40,药学研究资料,7、药学研究资料综述。 8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技
19、术、产地加工和炮制方法等。 10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。,2019年7月8日6时31分,41,12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准。13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准 物质及有关资料。 16、样品检验报告书。 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,2019年7月8日6时31分,42,药理毒理研究资料,19、药理毒理研究资料综述。
20、 20、主要药效学试验资料及文献资料。 21、一般药理研究的试验资料及文献资料。 22、急性毒性试验资料及文献资料。 23、长期毒性试验资料及文献资料。,2019年7月8日6时31分,43,24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 25、致突变试验资料及文献资料。 26、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致癌试验资料及文献资料。28、动物药代动力学试验资料及文献资料。,2019年7月8日6时31分,44,临床试验资料,29、临床试验资料综述。 30、临床试验计划与方案。31、临床研究者
21、手册。32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 33、临床试验报告。,2019年7月8日6时31分,45,二、原料药研究,1、化学结构;2、理化性质：性状 理化常数：溶解性 晶形 油水分配系数 解离值 异构体,2019年7月8日6时31分,46,3、新药鉴别4、纯度5、稳定性：物理稳定性 化学稳定性 微生物稳定性,2019年7月8日6时31分,47,三、基因工程药物的开发研制及申报程序,工程细胞的构建与实验室研究阶段中试与质量检定阶段临床试生产与正式生产,2019年7月8日6时31分,48,本章总结,掌握生物药物质量检验基本程序掌握药品质量标准定义及内容熟悉中国药典使用方法了解新药研究基本程序熟悉生物药物科学管理规范,
