1、质量管理体系的建立与持续改进,目 录,1.质量管理体系的建立,2.质量受权人的职责,3.变更管理,4.中药生产的风险控制,5.认证经验分享,质量管理体系的建立,一,1.质量管理体系的发展历程,质量管理体系的建立和不断完善逐渐成为全球制药企业进行质量管理的必然趋势,1.质量管理体系的发展历程,1.质量管理体系的发展历程,FDAPharmaceutical GMPs for 21st Century nitiative,Auguest 2002鼓励企业运用现代化的质量管理手段和风险管理的方法强化质量管理体系的概念Quality Systems Approach to Pharmaceutical
2、CGMP Regulations,Sept. 2006采用ISO9001质量体系架构主要内容：管理职责、资源管理、生产运行、过程评估等鼓励使用现代化的质量管理体系,1.质量管理体系发展历程,2009年，ICH发布Q10，在ISO基础上融合了GMP相关要求，引入ICHQ8 制药开发和ICH Q9 质量风险管理的内容，主要内容包括：管理职责、工艺运行和产品质量的持续改进、质量 管理体系的持续改进等，重点描述了质量管理体系的组成要素。2010年，中国GMP（2010年修订版）引入质量管理体系、质量风险管理的内容。,2.基本概念及相互关系,质量管理体系(Quality Management Syste
3、m, QM),是指建立质量方针和质量目标，并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。,质量（Qaultiy ）,是指为符合预定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，药品质量是指，为了满足药品的安全性和有效性的要求，产品所具有的成分、含量、纯度等物理、化学或生物学等特性的程度。,2.基本概念及相互关系,质量保证（Qaultiy Assurance, QA）,也是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其它性状符合已经确定的质量标准。,质量控制（Quality Control
4、, QC）,是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总和。,2.基本概念及相互关系,药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practice, GMP),作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预订用途和注册要求的药品。,2.基本概念及相互关系,从概念所涵盖的范围上，质量控制、GMP、质量保证和质量管理体系存在包含和被包含的
5、关系：,相互关系,2.基本概念及相互关系,第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。,药品质量管理体系可以适用于整个产品生命周期，包括产品开发、技术转移、商业生产、产品终止等四个阶段。,3.质量管理体系概述,3.质量管理体系概述,产品质量实现要素,3.质量管理体系概述,什么是受控：每项工作都有管理规程，严格按管理程序操作，操作后及时进行记录,与生产质量有关所有活动都要受控,所有活动受控,产品质量实现要素,3.质量管理体系概述,产品质量实现要素：机构与人员、厂房设施与环境控制、设备、物料与产品管理、生产工艺管
6、理、质量控制和产品放行、确认和验证等,3.质量管理体系概述,质量保证体系要素,3.质量管理体系概述,质量保证（Quality Assurance,QA):是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个宽泛的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素，是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求，所采取的所有措施的总和。,质量保证体系要素,3.质量管理体系概述,质量体系的持续改进（动态维护）,3.质量管理体系概述,质量风险管理,3.质量管理体系概述,风险管理的内涵：树立风险的意识、建立系统的风险管理的思维和工作方法。风险管理的背后，是通过风险的识别与分析，找出管理的缺陷，建立
7、系统的解决问题的手段。并不是事事都需要风险分析，但风险管理的理念是贯穿整个产品生命周期的。风险评估不一定必须用工具，更不一定都用打分。 风险管理风险评估报告,质量风险管理,3.质量管理体系概述,风险管理不能作为企业不遵守、不执行某条法规的借口（EU）。不遵守法规后做风险管理是无用的。将风险管理的理念浓缩到日常的工作分析和思维工作中。,质量风险管理,3.质量管理体系概述,文件体系,3.质量管理体系概述,文件质量管理体系的表现形式 Say what you do（写你所做）符合法规要求符合公司实际（质量政策、组织机构、产品类型或剂型、部门匹配）可操作性,文件体系,4.质量管理体系的建立与完善,4.
8、质量管理体系的建立与完善,抓住关键问题：文件符合法规要求与可操作工艺运行与产品质量监测系统CAPA系统的有效性变更控制,4.质量管理体系的建立与完善,1.完善的文件体系：1.1 明确的岗位职责1.2 详细、可操作性强的规程、记录1.3 培训、考核确保严格 按照规程操作 “写你所做”,4.质量管理体系的建立与完善,文件的作用：行动可否进行以文字为准，做什么如何做以文件为准。对员工进行培训的教材一个行动怎样进行只有一个标准任何行动后均有文字记录可查，便于跟踪与改进不同的人经过培训后按照S0P去做其结果是一致的（文件的作用）,4.质量管理体系的建立与完善,2.生产管理、质量控制：,4.质量管理体系的
9、建立与完善,2.生产管理、质量控制：2.1 持续确认、验证状态，证明系统的有效性、正确性和可靠性。确认合格的厂房、设施、设备验证的工艺定期回顾、评估，再验证,4.质量管理体系的建立与完善,2.2 日常监控厂房、设施、设备的日常维护，保证始终处于良好状态。日常监控与产品相关的各个阶段，将质量控制在生产过程中。2.3 “记你所做”-记录 “做你所写”“记你所做”,4.质量管理体系的建立与完善,3.持续改进质量体系,4.质量管理体系的建立与完善,3.持续改进分为三个层面：针对个体性（具体）缺陷的改进针对缺陷或不良趋势所采取的CAPA针对质量管理体系的改进，即管理评审质量方针、目标的适用性和有效性质量
10、目标绩效如何资源配置是否合适部门职责是否合适各程序之间是否协调 “改你所错”,4.质量管理体系的建立与完善,4.质量风险管理：将风险管理的理念融入到文件体系的编制与完善，生产质量管理及质量体系的持续改进中。,4.质量管理体系的建立与完善,质量体系（QS）不等于QA，也不等于QA加QC如何确保高效的质量管理体系非常明确的职责充足的资源（包括足够的合格的人力资源）切实可行的流程或SOP监督与考核 一个制药企业如果经常犯同样的错误，就说明这个企业没有 GMP执行力。GMP执行力是衡量质量体系是否处于有效运转的唯一标准。判断GMP执行力好坏的依据是看能否持续地改进与提高（CAPA）。提高GMP执行力的
11、手段或工具就是监督与考核。,质量受权人的职责,二,1. 定义,质量受权人：依据国家有关规定，接受企业授予的药品质量管理权利，负责对药品质量管理活动进行监督和管理，对药品生产的规则符合性和质量安全保证性进行内部审核，并承担药品放行责任的高级专业管理人员。,2. 资质,药学或相关专业WHO：化学（分析化学或有机化学）或生物化学、化学工程、微生物学、药学技术、药理学和毒理学、生理学EU：药学、医学、兽药学、化学、药物化学、生物学本科或中级专业技术职称或执业药师资格至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作必要的专业理论知识，并经过与产品放行相关的培训企业全职员工,
12、2.资质,饮片企业质量受权人：药学或相关专业大专以上学历或中级专业技术职称或执业药师资格中药饮片生产或质量管理五年以上的实践经验，其中至少有一年的质量管理经验。 生产负责人与质量受权人不得互相兼任，企业负责人与质量受权人是否可以兼任？,3.授权,生产企业（法定代表人）确定受权人，签订授权书备案企业变更受权人：说明变更原因，并重新履行受权程序变更法定代表人：法定代表人与受权人重新签订授权书授权不授责,3.授权,授权的内容：授权书需明确授权方与被授权人（受权人）的权利与责任，规定受权人的工作职责和权利，规定给予受权人完成工作所需的资源，确保受权人有效履行职责，不受到企业内部因素的干扰等。,3.授权
13、,转授权：把部分或全部职权转授他人转受权人员应具备与其承担的工作相适应的专业背景和技能，并经必要的培训后，方可上岗。实施转授权的情况举例生产过程复杂、生产工艺复杂生产品种多，产量大生产辅料种类多，检验过程复杂生产场所分散，生产周期长委托加工委托检验等情况,3.授权,受权人对转受权人的确认资质条件工作经验、分析判断能力协调沟通能力培训、考核、指导书面协议授权不授责,4.主要职责,参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动建立或完善（监控）质量管理体系，确保其有效运行“参与”,4.主要职责,承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合
14、相关法规、药品注册要求和质量标准在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。保证产品符合注册要求保证产品的生产符合GMP的要求保证完成所有的必要检验，保证产品符合相应的质量标准保证产品相关的所有偏差、变更和OOS都经过相应的调查和处理保证需经药品监管部门批准的重大变更已经上报并得到批准,4.主要职责,保证所有的必要生产和检验文件已经完成，并被批准判断和评价生产和检验文件的结果考虑其他可能影响产品质量的因素决策产品放行或拒收，签署放行或拒收文件,5.其他相关职责,质量受权人应当了解持续稳定性考察的结果纠正和预防措施相关的信息应当传递到质量受权人所有投诉、调
15、查的信息应当向质量受权人通报委托生产的合同应当详细规定质量受权人批准放行每批药品的程序应当向质量受权人通报召回处理情况,6.法律责任,追究受权人的工作责任情节严重的，监管部门责成企业另行确定受权人，并视情形给予通报有违法行为的，依法追究受权人的法律责任企业质量管理体系存在严重缺陷的发生严重药品质量事故的在药品GMP实施工作中弄虚作假的采取欺骗手段取得备案确认书的其他违反药品管理相关法律法规的,7.受权人的内涵,变更管理,三,1.定义,2002年以前，尽量减少或避免变化，以保证设备和工艺的“验证”状态 2002年以后，FDA观念的改变 变化无法避免 质量本身需要持续改进,变更管理源于GMP理念的
16、改变,1.定义,变更：对已获准上市药品在厂房设施、 设备、物料、生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化“ 不变 ” 是相对的“ 变 ” 是绝对的、不可避免的 （被动）为鼓励持续改进，变更也是必要的 （主动）,变更管理源于GMP理念的改变,1.定义,变更控制：由适当学科的合格代表对可能影响厂房、系统、设备或工艺的验证状态的变更提议或实际的变更进行审核的一个正式系统。ICH Q10：“变更管理应保证质量持续改进的措施能及时有效地得到实施，同时确保不会产生不良的后果” 第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管
17、理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。,1.定义,2.变更管理概述,为使系统维持在验证状态而确定需要采取的行动 并对其进行记录确保及时有效的进行改变或持续改进，并保证变更不会产生不良后果。确保标准的权威性，防止随意变化从法规角度需要进行必要的变更审批程序。便于质量追溯，进行质量跟踪。变更管理体系强调QA的质量参与力度，履行必要的调查为质量信息系统提供基础信息。,变更管理的目的,2.变更管理概述,我们是否可以回避变更？事实上是不可以的法规的升级我们需要提高产量、降低成本、提高质量变更管理是良好的工业生产规范,变更管理的目的,2.变更管理概述,有厂房、设施、设备的确认体系有供应商的管理体系有工
18、艺验证体系有对产品和工艺的深入理解有分析方法的验证体系有基于风险的评估体系系统处于验证可控状态 变更 变更管理 系统仍处于验证可控状态,变更管理的前提,2.变更管理概述,应采用风险管理的手段来评估变更的风险 评估法规的符合性 变更应由开发、生产、质量、法规、医学等专家进行评估，预先设定接受标准 变更实施后，应评估效果，避免对药品质量的不良影响,变更管理的原则,风险管理模式与变更控制流程的对应关系图 （数字标示）,3.变更管理的适用范围,3.变更管理的适用范围,任何可能影响产品质量或重现性的变更，包括但不限于以下范围：1.原辅料变更：供应商、产地、物料编号的变更。2.标签和包装材料的变更3.处方
19、的变更4.生产工艺的变更：原辅料品种或数量的改变、生产方法的改变、批量调整、药材炮制方法的改变、批量的减少或增加等5.质量标准的变更：内控、法定标准的变更，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变，中间产品项目监控点的改变6.取样和检验方法的变更,3.变更管理的适用范围,7.厂房、设施、设备的变更：新建、改造厂房（包括库房、留样室等）、新增、改造设备（功能变化）、设备部件型号规格的变更、实验室仪器关键部件的变更或非常规维修：自动进样器，多波长检测器， HPLC 的高压泵等8.公用系统的变更：工艺用水制备、储存设施；改变储罐和输送管路的材质；改变分配管路及用水点的改变；更换空气净化系统送、回风管、高
20、效过滤器；改变空调箱风量；改变净化区域或面积；改变温湿度控制设施；氮气、压缩空气系统管路串联等9.产品品种的增加或取消,3.变更管理的适用范围,10.关键人员变更11.文件系统变更12.清洁和消毒方法的变更13.辅助用品的变更14.计算机系统的变更：软件升级15.在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更,4.变更分类,以对产品安全性、有效性和质量可控性的潜在影响程度分类：次要变更：对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，企业自行控制，不需经药监部门备案或批准。中度变更：需要通过相应的研究工作证明其变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响。企业根据相关法规需报药品监督管理部门备
21、案的变更亦归为中度变更范畴。 重大变更：需要通过系列的研究工作证明其变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响 。必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准的变更亦归为重大变更范畴,4.变更分类,根据是否为计划性分为计划性变更：可以提前策划并需立即实施的变更非计划性变更：使工艺过程、方法或设备恢复正常运作需立即实施的变更。,4.变更分类,根据变更时效性分为：临时性变更：因某种原因而作出的临时性的改变仅适用于某一段时间或几批产品的变更，但随时将恢复到现有的状态。永久性变更：批准后将长期执行的变更。,4.变更分类,根据是否影响注册分为：涉及注册的变更：超出目前注册文件的描述，需要报告或报
22、送药品监督部门批准的变更。不涉及注册的内部变更：注册文件中无描述或在注册文件描述的范围内，无需报送药品监督部门批准的变更。,5.变更管理的流程,5.变更管理的流程,1.变更申请由变更发生的部门发起变更描述、变更理由、影响的产品、支持文件，等等。,5.变更管理的流程,2.变更评估：变更控制系统中最重要的部分基于知识，基于风险变更评估小组：相关领域的专家和有经验的专业人员组成的专家团队评估变更可能带来的影响，并给出应采取的行动和必要的研究工作，以确定该变更的合理性和可实施性。,5.变更管理的流程,对产品质量的影响质量标准检验方法及方法验证稳定性研究生物等效研究小试研究工艺验证杂质概况其他,5.变更
23、管理的流程,对法规的影响是否影响注册是否需要GMP认证对EHS的影响,5.变更管理的流程,对其他系统的影响标签和包装计算机化系统培训系统文件系统质量协议通用工程系统物料管理其他,5.变更管理的流程,3.为确定其影响程度，需进行开发性的研究工作，包括但不限于：稳定性研究生物等效性研究验证和（或）确认小规模和（或）试验批生产,5.变更管理的流程,4.变更批准不涉及注册的变更可以按照内部程序批准。涉及注册的变更应按注册要求进行上报、审批后，再按内部程序批准。,5.变更管理的流程,批准变更至少要提供如下信息： 开发性工作所产生的所有支持数据 需要的其他文件和信息 变更批准后应采取的行动（例如：修改相关
24、文件、 完成培训） 行动计划和责任分工 变更须得到相关部门和质量负责人的批准。变更如果影响到其他生产厂、承包商、API的接收厂和客户等，则应通知外部并获得其认可。,5.变更管理的流程,5.变更执行：只有得到批准后，才能执行变更。并进行跟踪执行情况。,5.变更管理的流程,6.变更后效果评估：变更控制系统的关键部分确认变更是否已达到预期目的。较大的变更，要以适当的数据为基础进行评估。一些重要工具：年度数据回顾长期监测数据偏差报告投诉,5.变更管理的流程,7.变更关闭需要的行动已完成，相关文件已更新，“有效”的评估结论已得到，变更方可关闭。,5.变更管理的流程,8.变更系统回顾定期回顾变更系统的有效
25、性、可操作性和规程执行符合性年度质量回顾规程定期回顾内部审计管理评审,6.变更控制案例分析1,工艺用水系统变更背景： 一车间循环系统并入二车间工艺用水制备系统评估：二车间工艺用水制备系统设计时是按两车间使用设计的，通过确认设计图纸，其制水、输送循环能力可满足两车间的使用。验证：变更部分IQ、OQ需确认，两车间工艺用水循环系统需验证备案：需药监部门关键生产设备变更备案文件：SOP需修订,6.变更控制案例分析1,变更批准改造方案已制订验证方案已制订、批准行动计划：改造实施确认、验证SOP适用性检查及修订、培训备案,6.变更控制案例分析2,增加安瓿供应商供应商资质、现场审计符合要求小样检验合格兼容性
26、研究方案已制订稳定性（和/或加速试验）考察方案已制订供应商归入已批准的供应商名单,7.变更管理常见问题,太少或太多的变更变更发生，但无记录，无法溯源变更分级不准确，重大变更未确认或验证影响性（风险）评估没有或不充分行动与计划不一致或未按期完成，变更不能按期关闭。变更行动计划考虑不全稳定性研究未进行或过多变更后效果评估不充分辩证看待“多变更，少偏差”,8.小结,变更管理是质量管理体系的一个重要要素，贯穿于产品的整个生命周期必须建立全面、可行的变更控制程序质量部门应有专人负责变更管理变更应有充分的影响评估（质量风险管理）变更在被批准之前不得实施变更实施后对其效果应有充分的评估（质量风险管理）从变更
27、的申请至实施和效果评估应当有完整的记录,中药生产的风险控制,四,1. 原药材,第四条 中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化生产的中药材。,中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）：应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。,1. 原药材,药材或饮片来源符合法规要求，如中药饮片应采购具有相应炮制范围的中药饮片生产企业或经营企业，实施文号管理的中药饮片如冰片、人工
28、牛黄、青黛等的管理与化学原料药相同中药材产地保持相对稳定药材药用部位与药材标准一致中药注射剂药材来源与注册申报资料中一致；固定药材基原、药用部位、采收期、产地加工、贮存条件及期限等，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。建立可控性强的药材质量标准，体现药材特点及与制剂质量控制相关性，如指纹图谱、总固体物等。,1. 原药材-GAP,中药材生产质量管理规范（试行）：2002年6月1日起施行。中药材生产质量管理规范认证管理办法(试行)、中药材GAP认证检查评定标准(试行)：2003年11月1日起施行 国家原计划在中药材管理规范实施十周年时，对中药材生产质量管理规范（试
29、行）进行修订，但因各种因素的影响未进行。,1. 原药材-GAP,2014年5月，根据国务院简政放权的要求，国家局专门召集6个省级药监部门代表、10名GAP专家及6家实施GAP的企业召开中药材GAP实施工作研讨会会议，就中药材GAP的废与存的征求各界已意见，会议呼声一致：GAP不但要持续保留且要进一步加强。,1. 原药材-GAP,2014年9月，国家总局审核查验中心又分别召集省局、专家和部分GAP实施企业召开中药材GAP监管模式研讨会。坚定不移的实施GAP，这是保证中药健康持续发展的中药手段。GAP要在形成新的文本、配套指南上加大力度。不管怎么做，都要在GAP监管上有所作为，培养省市GAP检查员
30、，让监管下沉。认证与不认证是选择。,1. 原药材-GAP,目前通过或者保持GAP认证的企业有59个，从认证的企业的变化趋势来看，已有越来越多的制药企业、流通企业开始重视中药材GAP基地的建设。,六统一规范管理：即统一种子种苗、统一起垄移栽、统一施肥除草、统一灌溉排水、统一病虫害防治、统一采收加工管理。,1. 原药材-GAP,自动气象站8因素监控（温度、湿度、地温、地湿度、辐射、降水量、风速、风向）,环境质量达到国家二级标准，严禁使用城市生活垃圾、工业垃圾、医院垃圾和粪便、严禁使用除草剂，严禁使用中药材禁用农药，有效利用倒茬轮作、灭虫灯、保护天敌等病虫害综合防治措施，有效避免病虫害的发生。,1.
31、 原药材-GAP,如无GAP基地，如何做到来源相对稳定？固定产地、药材基原、药用部位、采收期、产地加工、贮存条件及期限药材药用部位与药材标准一致质量保证协议药材采收时现场确认建立可控性强的药材质量标准,2.机构与人员,中药材和中药饮片质量管理员：,第五条 企业的质量管理部门应当有专人负责中药材和中药饮片的质量管理。第六条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件：（一）具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验；或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验；（二）具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力；（三）具备
32、中药材和中药饮片质量控制的实际能力；（四）根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性中药材和中药饮片的管理与处理要求。,2.机构与人员,专人、资质岗位职责文件，并包括中药材和中药饮片取样、鉴别、放行、质量评价、专业知识培训、标本管理等要求。独立于生产部门培训档案实际工作能力：熟悉中药材、中药饮片相关法规，具备所生产品种所需中药材、中药饮片真伪优劣鉴别能力，熟悉药材、饮片取样操作，具备药材、饮片养护的相关知识。,3.厂房设施,中药前处理厂房产尘房间安装补尘设施，补尘设备需经必要的清洁，避免交叉污染拣选台与生产规模相适应，避免不同品种、批号药材同时进行拣选中药提取浓缩厂房要有良好的通风设施浸膏的配料、粉碎
33、、过筛、混合等操作区域的洁净级别与其制剂配制区域一致直接入药的中药饮片粉碎、过筛、混合操作的厂房需密闭、通风、除尘，并按洁净区管理,3.厂房设施,提取后的中药废渣暂存、处理应有专门区域：与工业垃圾分开存放中药提取、浓缩、收膏工序采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁,4.物料,建立药材分批的文件，供应商批号、企业内部批号的区分与制订对中药材按批取样、检验，按批入库储存，批生产记录中体现中药材批号，并具有可追溯性。,第十七条 对每次接收的中药材均应当按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形（如全株或切断）、包装形式等进行分类，分别编制批号并管理。,4.物料,初验记录（批准的合格供应商目录）接
34、收记录、货位记录（物料编码）取样、检验、放行记录,第十八条 接收中药材、中药饮片和中药提取物时，应当核对外包装上的标识内容。中药材外包装上至少应当标明品名、规格、产地、采收（加工）时间、调出单位、质量合格标志；中药饮片外包装上至少应当标明品名、规格、产地、产品批号、生产日期、生产企业名称、质量合格标志；中药提取物外包装上至少应当标明品名、规格、批号、生产日期、贮存条件、生产企业名称、质量合格标志。,4.物料,取样SOP：取样方法、工具、取样件数、分样方法、存放容器、取样后包装重新封口方法、样品的处置等。药典2010年版：每一包件至少2-3个不同部位各取样品1份将抽取的样品混匀，即为抽取样品总量
35、。若抽取样品总量超过检验用量数倍时，可按四分法再取样，最终抽取的供检验用样品量，一般不得少于检验所需用量的3倍,4.物料,物料的评估与分级管理供应商审计、评估中药提取物质量评估与供应商审计,4.物料,购进或前处理后中药饮片贮存在单独的库房中注意区分物料编码毒性、易串味中药材和中药饮片专库（柜）存放毒性药材专库（柜）、双人保管，28种毒性药材：蟾酥、生南星、生半夏、生马钱子、生草乌、斑蝥、巴豆、千金子、洋金花、雄黄等。易串味中药材是指气味较大，并极易附着在别的物质上的一类易挥发的药物如冰片、樟脑、麝香等。,4.物料,按法定标准规定条件贮存温湿度控制措施温湿度监控（离线或在线）及记录温湿度监控点设
36、置的代表性（温湿度分布验证）温湿度监控仪器的定期校准,第二十一条 仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，保证中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂按照法定标准的规定贮存，符合其温、湿度或照度的特殊要求，并进行监控。,4.物料,根据药材特性建立日常养护规程，并按规定记录养护场地或设施与规定应一致，如库房应通风、防潮湿，避免露天晾晒药材设置防虫、防鼠等设施如灭蝇灯、挡鼠板、电猫等，设施的有效性通过定期的回顾分析来评价。,第二十二条 贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理，仓库应当保持空气流通，应当配备相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材和
37、中药饮片带入仓储区而造成污染和交叉污染。,4.物料,中药材、中药饮片、中药提取物、中药原粉等在运输过程中采取的防雨雪、暴晒措施以及对运输温度等的相关要求，在文件、采购协议、委托合同中需列明。,第二十三条 在运输过程中，应当采取有效可靠的措施，防止中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂发生变质。,5.生产管理,饮片投料中药注射剂药材来源相对稳定，前处理及提取过程本企业自行完成,第二十六条 中药材应当按照规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工。未经处理的中药材不得直接用于提取加工。第二十七条 中药注射剂所需的原药材应当由企业采购并自行加工处理。,5.生产管理,药材前处理：明确各工序的
38、关键参数，确保人员操作的一致性如药材洗涤，洗涤用水量、洗涤时间、洗涤方法，洗涤后药材存放条件、存放时间。干投、湿投前处理后药材的质量标准流动水洗涤，不同药材不得同时在同一容器内洗涤处理后的药材不得直接接触地面，不得露天干燥毒性中药材、中药饮片处理应有防止污染和交叉污染的措施,5.生产管理,工艺规程：明确各工序的关键技术参数和提取、浓缩、精制、干燥、粉碎、过筛、混合以及溶媒回收、药渣处理等关键操作的详细步骤。中药提取物的收率范围（最好每步浓缩膏都设置收率范围）,5.生产管理,生产记录：可追溯性,第二十五条 应当对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产、卫生和质量管理情况进行记录，并符合
39、下列要求：（一）当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时，应当记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量。（二）中药提取各生产工序的操作至少应当有以下记录：1.中药材和中药饮片名称、批号、投料量及监督投料记录；2.提取工艺的设备编号、相关溶剂、浸泡时间、升温时间、提取时间、提取温度、提取次数、溶剂回收等记录；3.浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录；4.精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录；5.其它工序的生产操作记录；6.中药材和中药饮片废渣处理的记录。,5.生产管理,回收溶剂：品种专用回收操作规程质量标准验证确定回收使用次数批号管理，可追溯性,5.
40、生产管理,清洁：越靠近后端（洁净区），清洁要求越高一般区直接接触药液的设备、工器具应有防止污染和交叉污染的措施,5.生产管理,中药产品的质量均一性控制：药材质量工艺、设备参数控制稳定、均一（范围合理）部分指标在线监测（NIR）,提取自动化系统,6.质量管理,内控标准与制剂的相关性研究,第三十三条 中药材和中药饮片的质量应当符合国家药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范，并在现有技术条件下，根据对中药制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。,6.质量管理,依据稳定性考察结果确定贮存期限易挥发物料效期内应设定复验期,第三十八条 对使用的每种中药材和中药饮片应当
41、根据其特性和贮存条件，规定贮存期限和复验期。第三十九条 应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限。,7.委托生产,2014年7月，CFDA发布“关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知”和“中药提取物备案管理实施细则”。2016年1月1日起，中药提取不得委托生产2016年1月1日起，中成药生产企业一律不得购买未备案的中药提取物投料生产。中药提取物生产企业一律不予核发药品生产许可证和药品GMP证书，已核发的，有效期届满后不得再重新审查发证。,认证经验分享,五,“以小见大”，细节决定成败。诚信问题：某企业被毙是因为检查员在废纸篓
42、内发现一页撕碎的记录，说明企业不诚信，直接就是严重缺陷。缺陷举例：12日取样的的注射用水6个取水点（浓配、软袋送回口等）、*注射液中间体等检品的霉菌培养碟未到期即被提前取出销毁（应于18日到期，15日销毁）某企业整改报告上交时间与报告中验证时间矛盾,1.严重、主要缺陷,从员工的回答上来看公司的培训体系、质量体系，如物料、产品放行执行不到位、关键设备未验证、关键区域环境不达标等体现了风险管理意识明显不足，上升到质量体系不健全是肯定的。操作与文件的一致性文件与文件、文件与记录的一致性培训不到位上升到主要缺陷。从几个企业的检查缺陷看，培训不到位是主要缺陷的也不在少数。,1.严重、主要缺陷,生产线不稳
43、定或合格率明显偏低等均是主要缺陷的范畴。缺陷举例：冻干粉针剂车间在注射用奥美拉唑钠（批号为*）生产过程中灌装设备脱塞率较高，时有爆瓶、破瓶等现象，个别瓶次装量检测不符合要求。3#灌装生产线现场检查时由于胶塞堵塞,多次停机，不能正常生产。如14:09分灌装前的西林瓶转盘出现倒瓶，操作人员停机，取出倒瓶；14:14分胶塞堵塞停机；14:20分胶塞堵塞停机。已灌有药液未压塞的2支西林瓶由于来不及取出进入转运轨道，并进入冻干柜中。上述现象现场检查时未及时记录异常情况及偏差处理记录。,1.严重、主要缺陷,2.容易忽视的问题,（一）质量保证：1.风险管理：文件、风险评估资料如物料分级、环境监测计划、无菌取
44、样计划等。2. 偏差、OOS、CAPA：从车间设计一直到认证前都要有，台账、调查记录（风险评估）、定期回顾、总结。特别注意：自检、监督检查、生产许可证换发检查缺陷要按文件规定处理。缺陷举例：现场检查时灌装工序上塞率偏离规定值未按偏差处理规程执行。,3.变更：新增车间应按变更管理；从设计到应用之间的变更，包括与竣工图纸相比较的变更等。4.稳定性考察：考察条件、设备；考察计划、方案、总结报告或阶段性总结报告、OOT限度的设定；考察时间偏差限度；培养基模拟灌装样品培养条件、设备等。,2.容易忽视的问题,5.质量回顾：回顾+分析，制定合格限度或上下限、警戒限、纠偏限等，不良趋势要按偏差或CAPA进行调
45、查处理。从年度产品质量回顾分析报告入手了解产品质量总体情况。同品种不同车间生产成品率的差异警戒限设定的合理性,2.容易忽视的问题,6. 供应商：审计、评估及批准，供货年度评审等；合格供应商名单；物料编码等。7. 发运与召回：发运记录；模拟召回。8. 自检：根据文件制定计划、方案、组织实施，自检方案应运用风险评估的理念，尽量全面。9. 物料产品放行：放行人或转授权人资质、培训；放行程序。,2.容易忽视的问题,（二）机构与人员：1. 组织机构图、部门职责、岗位职责：一一对应关系。2. 关键人员：岗位职责与实际执行是否一致，人员资格资质，劳动合同，体检记录、个人培训考核记录等。2.1 企业负责人、质
46、量受权人、质量管理负责人、生产管理负责人2.2 变更管理、中药材和中药饮片质量管理专人2.3 物料放行人、ADR专人,2.容易忽视的问题,3. 培训体系：文件、培训计划、新员工岗前培训、转岗人员培训、继续培训及培训计划的制定过程。人员回答错误是否培训？考核是否完善？考核方法是否适用？是否定期评估培训效果缺陷举例：未定期评估培训的实际效果。4. 健康档案：一般是抽查新员工，比较关注是否体检结果出来后方可上岗；主动上报身体不适的制度,2.容易忽视的问题,（三）厂房设施设备洁净区密封性：比较关注，尤其是比较隐蔽的部位，如洁净区内消防栓。2. 关键区域B级区的设置：B级区面积过大易造成环境不容易达标。
47、 3. 灵敏度高仪器的防干扰：防止静电、震动、潮湿等，如红外、原子吸收。4. 竣工图纸。,2.容易忽视的问题,2.容易忽视的问题,5. 阴凉库、冷库、恒温室、留样室等温湿度分布验证及日常监测点确定。缺陷举例：装有埃索美拉唑钠等原料药阴凉库面积215平方，只在中部放一个温度计，离空调的最远端没有布控。,6. 预防性维修、故障性维修计划、记录。7. 校准计划：现在只要是有校验记录、外出校验证书或厂家提供的校验证书等，检查员均认可。计量人员只要有内部完整的培训、考核即可，不需要资格证。法定强制校准外，使用频率高、精确的企业定期校准（电子天平每天使用前校准）。8. 设备档案管理：按文件规定每个设备档案
48、资料要齐全，设备档案应为必查。,2.容易忽视的问题,（四） 物料与产品1. 物料的清洁、初验SOP及记录。2. 物料有效期或复验期的确定及规定：验证。3. 不合格物料、产品：处理需经质量管理负责人批准，并有记录。4. 产品回收、重新加工、返工：概念理解及执行。5. 退换货：文件、记录；不符合贮存和运输要求的退货应予以销毁。,2.容易忽视的问题,（五）文件、记录管理1. 空白文件、记录复制、发放记录。适用的才是最好的，应用到位的才叫文件。缺陷举例：洁净区环境监控SOP规定高效过滤器检漏每年1次，而再验证及再验证延期SOP规定至少每六个月1次。,2.容易忽视的问题,（六）生产管理1. 制剂：2.1 除菌过滤时限确定（细菌截留试验）；过滤压差、温度；何为首要过滤器？2.2 无菌区管理：人员更衣程序确认、培养基模拟灌装、环境监测计划、A级区所用配件转移、人员活动规范、人员、设备微生物监测计划。2.3 关键步骤最长时限确定。2.4 设备、容器具清洁灭菌、待清洁灭菌时限、清洁灭菌有效期及验证等。2.5 消毒剂除菌过滤；无菌消毒剂检验标准。2. 影响产品质量或体现工艺、设备稳定性的步骤的产品收率及物料平衡。,
