资源描述
抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,第十一章,南华大学医学免疫学教研室,Q：为什么需要APC存在？,初始T细胞的完全活化需要两种活化信号的协同作用。“双信号”,第一节 抗原提呈细胞的种类与特点,抗原提呈细胞 (Antigen-presenting cell, APC),能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,APC,MHC分子,T cell,TCR,Ag肽,,通过MHC II类分子提
呈外源性抗原的APC,,APC,一、APC的 分类,通过MHC I类分子提
呈内源性抗原的APC,,病毒感染的细胞,肿瘤细胞,,专职性APC,,特点：表达MHC-Ⅱ类分子，共刺激
分子和AM,非专职性APC (non-professional APC),,单核/巨噬细胞 (Mo/MΦ),树突状细胞 (DC),B 细胞,(professional APC),一、APC的 分类,通过MHC II类分子提呈外源性抗原的APC,,,,包括：内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等；,以及表达MHCⅠ类分子的靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等）。,非专职性APC (non-professional APC),特点：通常情况下不表达MHC-Ⅱ类分子，共
刺激分子和AM，在炎症或IFN-γ刺激
下才表达。,,,,,二、专职性抗原提呈细胞,,美国学者Steinman于1973年发现 。,* 成熟时伸出许多树突状或伪足样突起而得名。,* 体内功能最强和最重要的 APC；,* 能显著刺激初始T细胞增殖。,—DC是机体适应性T细胞免疫应答的始动者
—连接固有免疫和适应性免疫的桥梁,,,（一）树突状细胞(dendritic cell, DC),经典DC (conventional DC)：来自髓样干细胞,浆细胞样DC (plasmacytoid DC)：来自淋巴样干C,,1、 DC的类型,“髓系DC”，主要参与免疫应答的诱导
与启动。,通过分泌I型IFN而参与抗病毒固有免疫；参与自身免疫病的发生发展；加工提呈抗原。,,,Fig.,2. 经典DC的成熟过程,2. 经典DC的成熟过程,未成熟DC
表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原
抗原加工能力强
低表达MHC II类分子、共刺激分子和AM
迁移期DC
隐蔽细胞：在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC
外周血DC：迁移的DC和DC前体
成熟DC：并指状DC（IDC）,,间质DC：分布于非免疫器官组织间质
朗格汉斯细胞(LC)：皮肤，含Birbeck颗粒,成熟DC
表面有许多树突样突起
低表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原的
能力弱
加工抗原的能力弱
高表达表达MHC II类分子、共刺激分子和AM，
有效提呈抗原和激活T细胞，启动适应性免疫应答,2. 经典DC的成熟过程,未成熟DC,成熟DC,FcR及甘露糖R,MHC-II分子,共刺激分子,Ag摄取加工能力,Ag提呈能力,++,迁移倾向性,主要功能,+,++,++,++,-/+,++,-/+,-/+,-/+,炎症组织,外周淋巴组织,摄取/加工/处理Ag,提呈Ag,,,,表11-1 未成熟和成熟DC特点的比较,通过模式识别受体和FC受体识别病原微生
物或抗原-抗体复合物
通过胞饮作用、吞噬作用和受体介导的内
吞作用等摄取抗原
pDC产生I型干扰素，参与抗病毒固有免疫,,,3. Dc的功能,（1）识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫,① 提供双信号，活化T细胞,,DC,-Ag肽：MHC分子复合物,,TCR—,…,CD3,,信号１,-协同刺激分子(CM),信号２,,CMR—,T,(CD80、CD86、CD40 …),(CD28、CD40L …),3. Dc的功能,（2）抗原提呈与免疫激活作用,② 产生CKs诱导活化T细胞增殖和分化
③ 高表达ICAM-1等黏附分子，有利于
细胞间的相互作用
④ DC是唯一能激活初始T细胞的专职性APC,⑤ 促进B细胞的增殖与分化,诱导Ig类别转换/释放某些可溶性因子。,3. Dc的功能,（3）免疫调节作用：分泌CKs和趋化因子调节其他免
疫细胞的功能。,① 诱导中枢免疫耐受：胸腺DC,在胸腺，T细胞通过识别DC表面的自身pMHC而发生凋亡 (阴性选择),从而排除自身应答性T细胞克隆。,② 诱导外周免疫耐受：非成熟DC,（4）免疫耐受的诱导与维持,3. Dc的功能,Th0,,Th1,细胞免疫,IL-12,,IL-12,如：,（二）单核/巨噬细胞 (Mo/MΦ),单核细胞(Mo),—外周血,MΦ,—— 组织,,1、组成及分布,(Mononuclear Phagocyte System, MPS),单核吞噬细胞系统,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞
结缔组织：组织细胞
肺：肺泡巨噬细胞
肝：枯否细胞
脾与淋巴结：巨噬细胞
浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞
神经组织：小胶质细胞
骨：破骨细胞
关节：滑膜A型细胞,,,,,,,,,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,2、 MΦ的表面标志,（2）膜抗原：提呈Ag,MHCⅡ/Ⅰ类分子（静止时低水平）,（1）膜受体：识别Ag,FcγR/CR(C3bR/C4bR) / PRR / CKR,,（3）协同刺激分子：第二信号,CD80(B7-1)、CD86(B7-2)、ICAM-1,3、 MΦ的Ag提呈作用特点,,,（1）摄取和加工力强
（2）正常情况提呈力较弱（MHCI/II
类分子及共刺激分子较低），活
化后明显增强；
（3）仅激活已活化或记忆性T细胞。,（三）B细胞,无吞噬功能，BCR特异性识别浓集和内化抗原或
胞饮作用摄取抗原为主；
只提呈可溶性Ag；
活化和记忆性B细胞才能提呈Ag（静息
状态不表达CD80、CD86等共刺激分子）。
Ag浓度较低和再次应答时重要作用；
同时具有体液免疫效应细胞和APC的重功能,mIg介导的内吞,CR介导的内吞,FcR介导的内吞,吞饮,吞噬,,吞饮,,,,,外源性抗原的摄取方式,,被动吸附,,,,,,,第二节 抗原的加工和提呈,APC降解Ag并加工成一定大小的多肽片段、与MHC分子结合，形成pMHC再转运到APC表面的过程。,APC与T细胞接触过程中，表达于细胞表面的pMHC被T细胞识别，形成TCR-抗原肽-MHC三元体，从而诱导T细胞活化的全过程。,Ag加工/处理(antigen processing),Ag提呈(antigen presentation),,TCR的识别,1、内源性抗原(endogenous antigen),根据抗原是否在APC内合成分类：,2、外源性抗原(exogenous antigen),并非由APC合成、来源于APC外的抗原。
eg.:细菌、细胞等,在APC内新合成的抗原。
eg.：病毒感染细胞 细胞内合成的病毒蛋白
突变细胞 细胞内合成突变蛋白,一、APC提呈抗原的分类,Review,,,,MHCⅠ类分子途径—内源性Ag提呈途径,脂类抗原的CD1分子提呈途径,MHCⅡ类分子途径—外源性Ag提呈途径,非经典的抗原提呈途径,Summary,二、APC加工和提呈抗原的途径,内源性Ag主要通过MHCⅠ类分子途径加
工处理与提呈。
参与细胞：所有有核细胞。,1、内源性抗原的加工与转运
2、MHCⅠ类分子的生成与组装
3、抗原肽- MHCⅠ类分子复合物的形成与Ag提呈,（一）MHCⅠ类分子途径,1、内源性抗原的加工与转运,（一）MHCⅠ类分子途径,细胞内蛋白与泛素结合形成
泛素化蛋白，被蛋白酶体降解
蛋白酶体（20S）：大分子蛋
白水解酶复合体，主要负责将
溶酶体外的蛋白质降解为多肽。
免疫蛋白酶体（26S）具有较强
的酶活性，其β亚单位又称低分
子量多肽（LMP）,TAP（transporter associated with antigen processing）: 抗原加工相关转运物
位于内质网表面，
TAP1和TAP2各跨ER膜6次，
共同在ER膜上形成孔道
TAP选择性转运适合与MHC
I类分子结合的含8-16个AA
的抗原肽,,（一）MHCⅠ类分子途径,2、MHCⅠ类分子的生成与组装,伴侣蛋白
钙联蛋白、钙网蛋白和TAP相关
蛋白（tapsin）
参与α链的折叠；α链与β2m组装
成MHC I分子；保护α链不被降解；
Tapsin介导I类分子与TAP的结合,,α链、β2m合成部位：ER,（一）MHCⅠ类分子途径,3、抗原肽- MHCⅠ类分子复合物的形成与Ag提呈,抗原肽结合槽：α1和α2功能区
内质网的氨基肽酶（ERAP）:修剪Ag肽
羟基氧化还原酶
(Erp57)：催化α2功
能区二硫键断裂和
重建,（一）MHCⅠ类分子途径,内源性Ag,,,蛋白酶体,降解,Ag肽,(8~12个aa),,,TAP转运,内质网腔(Ⅰ类分子在此合成),,,形成,Ag肽:MHCⅠ类分子复合物,,,Golgi 转运,靶细胞膜表面,提呈,CD8+ T-TCR,,Summary,（一）MHCⅠ类分子途径,内源性抗原通过MHC Ⅰ类分子途径加工处理和提呈,（一）MHCⅠ类分子途径,（二）MHCⅡ类分子途径,外源性Ag主要通过MHCⅡ类分子途径加工处理与提呈。,1、外源性抗原的摄取与加工
2、MHCⅡ类分子的合成与转运
3、 MHCⅡ类分子的组装和抗原肽的提呈,（二）MHC II类分子途径,Ag降解场所：内体/溶酶体,蛋白Ag,,,APC摄入,,,初步降解,多肽,内体/吞噬溶酶体,Ag肽(10~30个aa),,转运 至,,酶降解,1. 外源性抗原的摄取与加工,内体,与MⅡC (溶酶体样细胞器) 融合,,,内质网中新合成的MHC II分子与内质网膜上Ia相关恒定链（Ia-associated invariant chain，Ii）结合成(αβ Ii)九聚体。
Li的主要功能：,促进MHCⅡ类分子α链与β链组装和折叠
及二聚体的形成；,促进MHCⅡ类分子通过Golgi从ER转运到MⅡC。,阻止MHCⅡ类分子与其他内源性多肽结合；,2. MHC Ⅱ类分子合成与转运,2. MHC Ⅱ类分子合成与转运,CLIP—,MHCⅡ类分子相关的恒定链多肽,(class Ⅱ associated invariant chain peptide),作用：封闭MHCⅡ类分子的抗原
肽结合槽。,MⅡC：MHC Ⅱ类分子小室,2. MHC Ⅱ类分子合成与转运,3. MHCⅡ类分子的组装和抗原肽的提呈,HLA-DM分子：使CLIP与抗原肽结合槽解离,抗原肽结合槽： α1+β1，结合13-18 aa,3. MHCⅡ类分子的组装和抗原肽的提呈,MHCⅡ类分子
Ii
(αβIi)3
Ii
降解
( MⅡC ) CLIP
HLA-DM
与Ag肽结合槽解离
抗原肽-MHCⅡ类
分子复合物,3. MHCⅡ类分子的组装和抗原肽的提呈,＋,,,,,外源性Ag,,APC摄入,蛋白酶降解,,,Ag 肽(13-18aa),(αβIi)3,CLIP,,酸性环境、蛋白酶降解Ii,HLA-DM降解CLIP,(MⅡC ),MHCⅡ类分子,,结合,,,提呈,CD4+ T细胞,,,,(内体、溶酶体和MⅡC),Summary,（二）MHC II类分子途径,外源性抗原通过MHC II类分子途径加工处理和提呈,（二）MHC II类分子途径,,MHCⅠ类分子途径 MHCⅡ类分子途径,Ag来源 内源性Ag 外源性Ag,Ag降解的胞内位置 蛋白酶体 内体、溶酶体和MⅡC,处理和提呈Ag的细胞 所有有核细胞 专职性APC,Ag与MHC分子结合部位 内质网 MⅡC,提呈抗原的MHC分子 MHCⅠ类分子 MHCⅡ类分子,识别和应答细胞 CD8+T(主要为Tc) CD4+T(主要为Th),伴侣分子 TAP、钙联蛋白 Ii链、钙联蛋白,,,表11-2 MHCⅠ类分子和MHC II类分子途径比较,MHCⅠ类分子能提呈外源性Ag,（三）非经典的抗原提呈途径
（MHC分子对抗原的交叉提呈）,MHCⅡ类分子也能提呈内源性Ag,（三）非经典的抗原提呈途径,外源性Ag交叉提呈的机制
外源性抗原从内体或吞噬溶酶体中溢出或直接穿
越细胞膜进入胞质
溶酶体中抗原肽通过胞吐作用排出并与细胞膜表
面空载MHC I类分子结合
细胞表面的和新合成的MHC I类分子进入内体直
接与外源性抗原肽结合,（三）非经典的抗原提呈途径,内源性Ag交叉提呈的机制
含内源性抗原的细胞或凋亡小体被APC摄取
形成内体
内源性抗原肽被释放到胞外，与细胞膜表面空
载的MHC Ⅱ类分子结合为复合物,（三）非经典的抗原提呈途径,（三）非经典的抗原提呈途径,,（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径,CD1与β2m组成MHCⅠ类样分子而提
呈脂类Ag；
CD1a~c对脂类Ag加工、提呈，活化特
异性T细胞，介导适应性免疫应答；
CD1d对脂类Ag加工、提呈，活化NKT
细胞，参与固有免疫应答。,脂类抗原与APC表面的CD1分子结合而被提呈,思考题,1. APC的概念，专职性APC的种类和特点。,2.抗原加工处理、抗原提呈的含义？,3. DC、Mφ及B细胞摄取抗原的方式有何异同？,4. MHCⅠ类分子途径和MHCⅡ类分子途径的比较。,
展开阅读全文
相关搜索
