放射肿瘤学基础理论与临床实践紧密结合.pptx

w,,,三甲工作亮点,放射肿瘤学基础理论与临床实践紧密结合 袁双虎 13853106916,放射肿瘤学主要内容,放射物理学 放射生物学 肿瘤学临床,研究放疗设备的结构、性能 各种射线在人体内的分布规律 探讨提高肿瘤剂量、降低正常组织受量的物理方法 肿瘤放射治疗的重要支柱，是学习放射生物学、临床肿瘤放疗等知识的基础，指导我们正确选择放射源和治疗方式,放射物理学,AccuRay CyberKnife,Orthogonal kV imaging,,couch,Elekta,Varian,MV and kV radiographs, kV Cone Beam CT,Tomotherapy Helical scan, low MV imaging source; detectors optimized for low-dose imaging,Conventional CT acquired with patient on treatment,MV Cone Beam CT Uses treatment beam; modified EPID reduces imaging dose,• Gantry-mounted kV source, 2 EPIDs • kV and MV planar imaging; kV fluoroscopy • kV-CBCT,HiArt,Siemens,ExacTrac,CT-in-Room,Novalis,Real-time tracking,电磁辐射（光子线----低LET射线）： 频率＞1016/秒， 波长＜10-7； 放射能（X线）：X线治疗机，各类加速器产生 放射性物质（ 射线）：人工或天然放射性核素产生。例如，60Co, 137Cs 治疗机 粒子辐射——高LET射线： 由快中子，质子，负介子及氮，碳，氧，氖等重金属粒子产生,射程深度与能量成正比 一定深度内剂量分布较均匀，超过一定深度后剂量迅速下降 骨、脂肪、肌肉对电子线吸收差别不显著 可用单野作浅表或偏心部位肿瘤的照射,高能电子束临床剂量学特点,临床上主要用于对表浅病变的治疗, 如皮肤病变、胸壁、内乳淋巴链、颈部表浅淋巴结等, 可单野照射 电子束和高能X 射线混合使用, 提高皮下浅部组织剂量，如乳腺癌胸壁照射 电子束大野全身照射治疗，如蕈样霉菌病、皮肤的T细胞淋巴瘤等全身范围的浅表病变,电子束临床应用,不同能量X线剂量学特点,6MV X线,15MV X线,一个理想临床放射治疗计划的设计必须遵循以下四个原则： 肿瘤剂量要求准确 肿瘤区域内，剂量分布要均匀，其变化5％ 提高治疗区内剂量，降低正常组织受量 保护肿瘤周围重要器官免受或少受照射,外照射剂量学四原则,源皮距照射——X机和CO60机 等中心照射——CO60机、直线加速器,常规放疗技术,CT-SIM,图像引导,,精确放疗流程,（3D Conformal Radiation Therapy, 3D-CRT）,三维适形照射技术,在照射野的方向上，照射野的形状必须从三维的方向与肿瘤靶区的形状一致,在照射野的方向上，照射野的形状必须从三维的方向与肿瘤靶区的形状一致 靶区内及表面的剂量处处相等，而且要求每一个照射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整,调强适形放射治疗,（conformal Intensity Modulated Radiation Therapy, IMRT）,普放,适形,不同放疗技术剂量分布对比,调强,适形,不同放疗技术剂量分布对比,普放,CRT,IMRT,普放,CRT,IMRT,CRT,普放,常规、CRT和IMRT剂量比较,常规、CRT和IMRT剂量比较,双肺,常规、CRT和IMRT剂量比较,研究射线对肿瘤和正常组织的作用的生物学机制 预测和提高肿瘤放射敏感性 减少正常组织损伤 是临床剂量分割方式，提高肿瘤放射治疗疗效的基础,临床放射生物学,电离辐射有粒子辐射和电磁辐射。 1、粒子辐射：α射线、β射线、带电的质子和中子的辐射； 2、电磁辐射：γ射线和X射线的辐射，这类辐射是光量子发射的。 3、不同电离射线的区别：α射线（氦核）、质子（氢核）带电荷，中子则不带电荷；质子、中子、 α射线、β射线的质量不同。,什么是电离辐射？,,电离辐射作用时间表,一般的致死剂量吸收的能量并不大，但生物效应却很严重。 例如：600cGyX射线照射人体和高等动物可发生致死效应，而以热能计算仅能使组织温度升高0.002℃，若以热辐射能代替辐射能，则需要大约1～10万倍的能量方能引起机体死亡。 电离辐射所引起的机体损伤主要与自由基的产生和作用有关。,电离辐射生物学作用原理,带有未成对电子的分子、原子或离子。由于未共享电子对，自由基都有形成电子对的 趋势。 X线照射的结果：在水中形成成对的特殊离子－自由基离子，并处于不稳定状态。并可进一步产生中性自由基（free radical）。,自由基,H2○－激发 H2○＊ H•＋ ○H• H2○－电离 H2○＋ ＋e- + H2○ H2○ˉ H•＋○H ˉ ＋ H + H• +H2○ e-2q H2○＊表示被激发的水分子，激发在辐射损伤中的作用很小。 （•表示不成对的电子）,,,,,,,,,,,,,电离与激发,碱基损伤：破坏与脱落、取代、转换 DNA链的断裂： 单链断裂：与照射剂量呈线性关系 双链断裂：与照射剂量的二次方呈线性关系 氢键断裂 分子交联：通常认为是DNA分子错误修复的结果,DNA损伤类型,最终结果不完全取决于生物大分子受损伤的数量，还决定于机体修复损伤的能力 化学修复和酶修复（抗氧化剂和抗氧化酶） 复制前修复：切除修复 特点：正确性，普遍性和广泛性。 2. 复制后修复： 重组修复 SOS修复 修复功能缺陷：细胞死亡或者基因突变,继而可能转化为甚至细胞 的遗传性疾病和体细胞的癌变。,DNA损伤的修复,蛋白质：抑制合成，加速分解 糖： 糖原合成基本无影响 糖异生作用增强 糖酵解，敏感性不同，作用不一 对敏感组织的三羧酸循环有损伤作用 酯类： 主要急性反应中总脂减少，但是不同组织变化不一，骨髓中脂类含 量明显增高 水和电解质： 急性放射病时血容量减少，电解质随之丧失（K＋），机体内水分大量丢失 。放射病的晚期，由于膜结构的破坏，往往出现难以纠正的低血钾。,辐射对物质代谢的影响,膜结构种类与功能 种类：核膜、质膜、细胞器膜等。 功能：物质转运、信息传递及放大、生物能量转换、激 素作用的实现、神经传导、细胞识别及细胞的增值分化等 电离辐射对膜的影响 对膜蛋白的影响 对膜脂质的影响 对DNA－膜复合体的影响 对细胞膜表面电荷的影响,膜结构与功能的影响,鉴别细胞存活的标准是照射后的细胞有否保留无限增值的能力 凡是保留增值能力，能无限产生子代的细胞叫做存活细胞，否则就是 不存活细胞 在离体培养细胞中，一个存活细胞可以繁殖成一个细胞群体，称为克隆（clone）或集落(colony) 而对于不再增值的已分化细胞，只要丧失其特殊机能便是死亡,细胞存活的概念,细胞形成克隆的能力与照射剂量的关系，因此，只限于增值细胞的反应 离体培养细胞存活曲线的制作方法 克隆形成 细胞存活曲线的制作 细胞存活曲线的类型 指数存活曲线，呈指数性反比关系。 S=e-KD lnS=-KD D=1/K时，S=e-1=0.37 非指数存活曲线 哺乳动物细胞受照射以后，细胞不是立即死亡，而是在剂量效应曲线上先出现一个肩区，对辐射表现一定的抗拒之后，随着剂量的增加而呈指数死亡。,细胞存活曲线,多靶单击方程 D0 外推数N值 Dq D37,哺乳动物细胞存活曲线数学模型,S＝e－（αD＋βD2） 某一剂量造成的细胞杀伤可由直接致死效 应和间接致死效应组成，即α型和β型细胞 杀伤 α代表单击生物效应系数， β代表多击生物 效应系数 S α=e- αD S β =e- β D2 S= S α× S β,线性二次方程（L-Q公式）,各种细胞与放射剂量的定量关系 比较各种因素对细胞放射敏感性的影响 观察有氧与乏氧状态下细胞放射敏感性的改变 考察各种放射增敏剂的效果，或放射治疗合并化学药物治疗肿瘤的作用，或合并加温治疗的作用 比较不同LET射线效应 研究细胞的各种放射损伤（致死损伤、潜在致死损伤、亚致死损伤）以及损伤修复的放射生物学理论问题 临床分次放射治疗肿瘤,细胞存活曲线的应用范围,生物剂量是对生物体辐射反应程度的测量。 与物理剂量完全不同 单野下的等剂量曲线，实际生物效应剂量和物 理剂量不一致。随着每次剂量大小变化，生物效应也变化,生物等效剂量,当改变常规治疗计划时应计算保持相等生物效应所 需的总剂量 争取一个合理的分次方案 比较不同分次剂量/分次数/总治疗时间的治疗技术,放射治疗中的生物剂量等效换算模型,分次剂量为d，采用分隔时间大于6h,分次数为n，亚致死性损伤完全修复： BED=nd X [1+d /(α/β)] α/β：细胞存活曲线参数之比，一个特定组织或细胞群体的α/β是指在这个剂量值单击和双击所产生的生物效应相等，不仅反映不同组织分次敏感性的差异，还说明在该剂量照射下NDA双链断裂与两个单链断裂组合发生几率相等。,生物等效剂量 （biological effective dose，BED）,不同分割方案的等效换算基本公式,相对生物效应（relative biological effec，RBE） 达到某一生物效应所需之250kv x线的剂量 RBE = 达到相同生物效应所需之某种射线的剂量 氧增强比（oxygen enhancement ratio,ORE ） 乏氧条件照射达到某一生物效应所需之剂量 ORE= 有氧条件照射达到某一生物效应所需之剂量,比较其他因素等效公式,1、放射损伤的修复(Repair of radiation damage) 致死性损伤（LD）——不能修复 亚致死损伤（SLD）——可以完全修复 潜在致死损伤（PLD）——部分修复 2、组织细胞的再增殖（Repopulation of the tissue) 3、细胞周期的再分布（Redistribution of cell in cycle) 4、乏氧细胞的再氧合（Reoxygenation of the hypoxie cell),细胞群在分次放疗中的变化 -4R规律,48,亚致死性损伤（sublethal damage）：受照后细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件，通常指DNA的单链断裂。 --------------可修复 潜在致死性损伤（potential lethal damage）在正常状态下应当在照射后死亡的细胞，如置于适当条件下由于损伤修复又存活的现象。 ---------------可修复 致死性损伤（lethal damage）受照后细胞完全丧失了分裂增殖能力，不可逆的损伤。 -------------不可修复,细胞的放射损伤与修复,指假如将某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。 DNA的单链断裂 ，是可修复的放射损伤 影响因素：放射线的质，高LET射线无此修复 细胞的氧合状态，氧合好此修复强 细胞群的增殖状态，未增殖者无此修复,亚致死损伤修复 （sublethal damage）,亚致死性损伤修复速率 30min----数小时 用亚致死性损伤半修复时间（T1/2）表示 影响分次照射反应最普遍的生物现象是亚致死性损伤的修复能力。主要发生在G0及G1期细胞内正常组织与肿瘤比，有更多的细胞处于G0及G1期，因而对正常细胞从放射损伤中修复更有意义,晚反应组织比早反应组织有较大的修复能力，因而分次照射对晚反应组织的益处比早反应组织为大。 相同总剂量照射，分次越多，晚反应组织的副反应就越小。因此临床上应用每日2次，间隔6小时的照射方式以提高肿瘤的局部控制率而不增加后遗症。,临床意义,照射后改变其环境，可增加其存活的现象。如照射后将细胞置于平衡盐溶液而非完全培养基中可观察到此修复。 影响因素： 射线质 高LET射线无乏氧 细胞密度 接触抑制 细胞周期 （如照射后大于或等于6小时细胞没 有分裂可发生此修复）,潜在致死性损伤修复,放疗增敏（增加肿瘤细胞损伤） 热疗 正常组织的保护 放射损伤保护剂,临床意义,细胞周期,处于或接近有丝分裂的细胞最敏感 晚S期的抗性通常最高 若G1期相当长，则G1早期有抗性， G1末期敏感 G2期与M期的放射敏感性大致相等,不同细胞周期放射敏感性不同,化疗药物增敏 紫杉醇通过抑制微管的去组装，使细胞周期的运行被终止，使细胞停留在于对放疗敏感的G2和M期 分次照射 接受照射后，敏感期（M期）细胞被大量杀灭，处于相对放射抗拒的S期、G期细胞逐渐同步恢复，进入敏感期，此时再照射将获得较大杀灭,临床意义,辐射的细胞杀灭效应随距毛细血管距离的增加而下降,乏氧与放疗效应,氧合好的细胞对照射敏感，一次照射后，肿瘤中足氧细 胞被杀灭，乏氧细胞因以下因素得到再氧合 肿瘤细胞群总量减少，而血管没有损失，血管相对密度增加 对放射敏感的足氧细胞被杀灭后排除，乏氧细胞到血管间的距离减少，供氧改； 细胞死亡使氧耗下降，整个肿瘤细胞群氧分配增。 术前比术后好 预防比复发好,临床意义,正常组织和肿瘤在受到照射后都会产生细胞死亡、丢失及生长延缓，在此过程的同时，进行细胞的再补充 正常组织在照射后出现的急性放射反应即是因为再增殖未能及时补充丢失的细胞 肿瘤组织在照射后，肿瘤细胞群中的克隆源细胞周期时间变短，倍增时间缩短，产生加速再增殖，尤其在疗程的后期 受照后组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同 再群体化是造成早反应组织/晚反应组织/肿瘤之间效应差别的重要因素之一,再群体化,尽量避免无谓的治疗中断或延长总治疗时间，已有文献报道证实延长总疗程或中断治疗可导致复发率增加 治疗前生长速度很快的肿瘤最好采取加速治疗 在某些肿瘤放疗的后半程应用增加每日剂量以克服再增殖 非医疗原因（节假日、机器故障）造成的治疗中断应采取措施补充剂量,临床意义,种系与个体发育的放射敏感性 人体正常组织及器官的放射敏感性 早反应组织和晚反应组织 细胞群体动力学特点 组织和器官的功能结构与放射损伤的关系 血管和结缔组织在放射损伤中的作用 组织的放射敏感性分类,正常组织及器官的放射效应,早反应组织：造血细胞、小肠上皮、表皮等 照射中即可出现 远期反应小 晚反应组织：肾脏、神经细胞 照射中可无反应，可在照射后数年才出现 直肠、膀胱、脊髓尤应注意,是指被照射的组织器官不发生严重损伤的最大照射剂量。它的大小与受照射的容积（面积或长度）有关；不同类型的器官，同一器官的不同部位也有差异。 TD5/5（临床规定的最低耐受剂量） 是指1～6MV光子射线，每次2Gy，每周5次的标准方式治疗后，5年内严重并发症发生率≤5％的总剂量。是临床上允许的范围,正常组织的放射耐受量,放射肿瘤协作组 (RTOG) 急性放射损伤分级标准,放射肿瘤协作组 (RTOG) 晚期放射损伤分级标准,放射敏感性肿瘤 经过标准方式20～40Gy照射后，一般肿瘤可达到完全消退。包括恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤及白血病浸润等 放射中度敏感性肿瘤 一般照射60Gy才消失，包括大部分鳞状细胞癌、分化差的腺癌及脑肿瘤。这部分肿瘤正是比较适合放疗的肿瘤 放射抗拒性肿瘤 消灭这类肿瘤所需剂量超过其附近正常组织的耐受剂量包括大多数腺癌、软组织肉瘤和黑色素瘤,肿瘤组织的放射敏感性,肿瘤的放疗效应,,,,,95%,90%,50%,5%,治疗比＝,正常组织耐受量,肿瘤放射致死量,,TCD95 : 为达到95％的 肿瘤控制率所需要的剂 量定义为肿瘤致死量,治疗比对放射治疗适应症的选择，最佳治疗剂量和治疗方式的设计以及放射增敏剂和保护剂的研究有重要意义。 (注意：肿瘤和正常组织同时增敏或同时保护的问题) 位于放射敏感器官内的放射抗拒性肿瘤，当放射剂量已达到引起该正常组织严重损伤时，仍未达到肿瘤控制所要求的剂量，这类肿瘤不适合放射治疗。(eg.小肠肉瘤),正常组织耐受剂量与肿瘤组织致死剂量之比称之为治疗比（Therapeutic Ratio TR）,研究肿瘤的生物学特点 、转移规律 诊断要点、综合治疗原则 放疗的适应症 临床并发症的处理,肿瘤学临床知识,根治性放疗: 以根绝局部肿瘤为目的,以放射线为主,伴以或不伴以化疗、热疗 综合治疗：指放疗与其他治疗手段的结合，以达到最好的治疗效果 姑息性放疗:以减症和止痛为目的 急症放疗：实际上是姑息的一种，但情形较急,肿瘤放射治疗的目的,,靶区的概念,放疗的适应症,（一）首选放疗 鼻咽癌、喉癌、扁桃体癌、舌癌、恶性淋巴瘤、阴茎癌、宫颈癌、皮肤癌、上段食管癌等。这类肿瘤通常对射线较敏感，多以局部侵犯为主，早中期病人经根治性放疗后多能达到治愈肿瘤、保存器官功能的目的。,（二）次选放疗或配合手术进行放疗 颅内肿瘤、上颌窦癌、下咽癌、肺癌、下段食管癌、胸腺瘤、直肠癌、乳腺癌、膀胱癌等。这类肿瘤放疗疗效逊于手术，但对于临床上大多数中、晚期肿瘤来说，手术难以切净或术后复发的危险性较大或因为内科原因不能手术，可次选放疗或在手术前、手术后进行放疗以提高疗效。,放疗的适应症,（三）姑息性放疗 各种肿瘤溶骨性转移所导致的疼痛均可采用放射治疗止痛，有效率约为80%，脊柱转移肿瘤一旦确诊应尽早放疗，截瘫发生前放疗多能有效防止截瘫，截瘫发生后应争取在2周内照射，同时应用糖皮质激素或脱水剂以避免加重脊髓压迫。上腔静脉压迫综合征或大范围肺不张时均可先局部放疗，解除梗阻、缓解症状。头颈部癌、宫颈癌出血时，在局部止血措施的基础上，大剂量外照射或近距离治疗均可有效止血。,放疗的适应症,与手术的结合：包括术前、术后和术中放疗及其中任意两至三种的结合 与化疗的结合：可单独与化疗，也可结合手术和化疗 与其他手段的结合：包括热疗、基因治疗、中药、生物免疫、靶向治疗等,个体化综合治疗 最大程度提高肿瘤疗效,综合治疗,谢 谢！,