医学免疫学课件-抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈.ppt

1,第十一章 抗原提呈细胞与抗原  的处理及提呈,Antigen-presenting cell & antigen presentation,2,Introduction,T细胞如何识别抗原？ TCR: 抗原肽-MHC分子复合物,,4,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,概念： 抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC） 能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,5,分类： 专职性抗原提呈细胞（professional APC） 组成性表达MHC-Ⅱ类分子和T细胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有显著的抗原摄取、加工、处理与提呈功能. DC、Mo/Mφ、B,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,B 细胞,6,分类： 专职性抗原提呈细胞(professional APC) 非专职性抗原提呈细胞(non-professional APC) 经抗原、IFN-γ刺激活化后表达MHC II分子和共刺激分子， 摄取、处理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞，上皮细胞、间皮细胞等.,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,7,APC 的 分 类,8,一、树突状细胞（dendritic cell，DC） 1973年， Steinamn首先发现 广泛分布于除脑以外的全身脏器 抗原提呈能力最强 显著刺激初始T细胞（naive T cell) 增殖 是机体适应性T细胞免疫应答的始动者,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,9,一、树突状细胞（dendritic cell，DC） （一）类型与特点： 根据来源分类 根据分化成熟状态分类 根据组织分布分类,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,10,DC的分类——根据来源分类,髓系DC: 免疫应答的诱导和启动 淋巴系DC: 干扰素产生细胞，抗病毒作用,11,,,髓系DC大多为未成熟状态，摄取Ag或接受某些刺激（炎性信号）分化成熟，成熟过程同时发生迁移。,DC的分类——根据分化成熟状态分类,,,12,,,DC的分类——根据分化成熟状态分类,,由未成熟到成熟，其表面标志、功能状态的变化 非成熟DC: 抗原摄取、加工处理抗原能力强，提呈能力弱 MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平低 成熟DC: 抗原提呈能力增强，激发应答能力增强 MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平高,DC的迁移与成熟的过程,表11-1 非成熟DC与成熟DC的特点比较,15,淋巴样组织中的DC：并指状DC(IDC) 滤泡样DC(FDC) 非淋巴样组织中的DC：间质性DC 朗格汉斯细胞 体液中的DC：隐蔽细胞（veiled cell) 血液DC,DC分类—根据组织分布分类,16,interdigitating DC, IDC,IDC express high levels of MHC molecules, and are more potent antigen-presenting cells than others.,17,follicular DC, FDC,FDC express high levels of membrane receptors for antibody and complement. By these, FDC actives the B cells in lymph nodes.,,,IDC,FDC,,,,,IDC: 外周淋巴组织T细胞区，高表达MHC分子 I、Ⅱ类分子（抗原提呈能力强） FDC：不表达MHC Ⅱ类分子，高表达Fc受体和补体 受体（滞留、浓缩Ag-Ab复合物),19,（二）DC功能 抗原提呈与免疫激活 免疫调节 免疫耐受的维持与诱导,,,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,20,,DC的功能—— Ag提呈与免疫激活,21,,胸腺DC,,DC功能,DC的功能——免疫耐受的维持与诱导,22,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,DC临床应用研究： 病原体和肿瘤抗原刺激的DC,回输体内分别治疗感染性疾病和肿瘤。 去除移植物中DC，可提高移植物存活。 阻断或降低DC的APC作用，可治疗自身免疫性疾病。,23,DC的应用——肿瘤疫苗,24,二、单核-巨噬细胞（Monocyte-Macrophage) 生物学功能（第14章，固有免疫） 吞噬杀伤功能 分泌功能 加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答 不能活化初始T细胞，而仅能刺激已活化的T细胞或记忆性T细胞,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,25,扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的伪足去捕获细菌,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,26,三、B淋巴细胞： 既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APC B细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原 B细胞提呈抗原功能与mIg有关——浓集抗原，并使之内化。 再次应答过程中记忆性B细胞作为APC激活抗原特异性的Th细胞,第一节 抗原提呈细胞的种类和特点,27,第二节 抗原的处理和提呈,抗原处理(antigen processing) APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC分子结合形成抗原肽-MHC复合物，表达于膜表面的过程。 抗原提呈（antigen presentation) APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程。,28,抗原分类： 外源性抗原（exogenous antigen） 来自APC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理，以抗原肽－MHC II类复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+ T细胞识别。 内源性抗原（endogenous antigen） 由APC胞内合成，直接被APC加工处理，以抗原肽－MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+ T细胞识别,第二节 抗原的处理和提呈,,30,APC通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈： MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径） MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径） 非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉提呈） 脂类抗原的CD1分子提呈途径,第二节 抗原的处理和提呈,31,1. 蛋白酶体（Proteasome）: 圆柱形（20S)，能水解各种胞浆蛋白成为肽段。 2.TAP (Transporter associated with antigen processing)： 跨ER膜的蛋白分子,对8-16AA肽段亲和力高。(endoplasmic reticulum) 3.伴侣蛋白（Chaperone） ：钙联素等，参与MHC I类分子组装。,（一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）,32,1、加工、处理Ag 2、MHC I类分子 的生成与组装 3、抗原肽的提呈,（一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）,,34,MHC-Ⅰ类分子途径小结,内源性抗原经proteasome的加工、处理及TAP的转运。 α-chain的形成、与β2m组装成MHC-Ⅰ类分子。 Ag肽:MHC-Ⅰ复合物在ER内形成。 抗原肽－MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+ T细胞识别 所有有核细胞均具有通过MHC I类分子提呈Ag的能力,35,1、加工、处理Ag 2、MHC II类分子 的生成与转运 3、 MHC II类分 子的组装、抗 原肽的递呈,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,36,1、外源性Ag的加工处理,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,,Ag,内体,,溶酶体,,降解为多肽（10-30个aa),37,2、MHC II类分子的生成与 转运 1）在粗面内质网合成α、β 和Ii 链，形成(αβ Ii )3 九聚体,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,38,内质网,非成熟(α-β- Ii )3 九聚体,肽结合槽被Ii占据,经Golgi体转运至内体,MHCⅡ类分子腔室形成 ( MHC classⅡcompartment, MⅡC),,,,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,39,MⅡC,HLA-DM解离CLIP， HLA-DM与肽结合槽低亲和力结合（成熟MHC II）,,,,MⅡC,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,Ii 降解保留 CLIP,遇抗原时暴露结合槽,40,CLIP：class II-associated invariant chain peptide （恒定链多肽），为Ii上24AA的小片段。 HLA-DM：MHC 免疫功能相关基因编码蛋白，催化 CLIP解离、辅助Ag肽结合到MHC II 的沟槽。,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,41,Ii的主要功能： a、促进MHC-Ⅱ类分子二聚体的形成 (维稳)； b、促进MHC-Ⅱ类分子在细胞内的转运（ER→Golgi） c、阻止MHC-Ⅱ类分子在ER内与某些内源性多肽的结合。,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,42,（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）,44,外源性抗原经内体/溶酶体加工、处理。 有Ii，HLA-DM参与。 Ag肽-MHC-II复合物在内体/MⅡC形成。 抗原肽－MHC II类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD4+ T细胞识别,MHC-Ⅱ类分子途径小结,45,MHCI类分子抗原提呈途径和MHCII类分子抗原提呈途径的比较,,46,外源性抗原 MHC-Ⅱ类分子 内源性抗原 MHC-Ⅰ类分子 抗感染（李斯特菌）。 抗肿瘤（DC被病毒感染后，MHC-I合成减少。此时 HSP-肿瘤抗原、抗原抗体复合物、凋亡和 坏死细胞被再摄入交叉提呈活化CTL）。 自身耐受（自身抗原交叉提呈维持外周耐受， 如mHA在胸腺交叉提呈诱导CTL耐受）。,,,,,不是提呈的主要方式。,（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子交叉提呈）,47,（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子交叉提呈）,48,CD1+ APC 内化 早期内体 MⅡC(酸性） 形成CD1-脂类 CD1限制性T细胞(CD4-CD8-/CD4＋/ 某些CD8+/NKT/γδT) 抗分枝杆菌感染的关键（CD1b-结核霉菌酸、麻风脂质LAM） 脂质抗原疫苗优势（CD1无多态性） CD1d复合物可激活NK1.1+T产生IL-4，诱导Th2细胞,参与免疫调节。,,,,,,（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径,,50,T细胞只能识别抗原提呈细胞提呈的抗原肽-MHC分子， APC必不可少。 内源性抗原肽在所有有核细胞中加工，需proteasome、 TAP、伴侣分子参与，产生pMHC-Ⅰ复合物, 供CD8+T 识别。 外源性抗原肽段在APC加工，需蛋白水解酶、Ii，HLA-DM参与，产生pMHC-II复合物, 供CD4+T 识别。 抗原的加工、处理及提呈有交叉现象, 具有重要意义。 脂类抗原加工、处理及提呈，激活CD1限制性T细胞, 不仅扩大了免疫应答的范围，而且对T细胞的蛋白质应答具有调节作用。,Summary,