1、中国 2 型糖尿病防治指南（ 2017 年版）(四)高血糖的药物治疗要点提示 生活方式干预是糖尿病治疗的基础，如血糖控制不达标（HbA1c7.0%）则进入药物治疗（A） 二甲双胍、-糖苷酶抑制剂或胰岛素促泌剂可作为单药治疗的选择，其中，二甲双胍是单药治疗的首选（A） 在单药治疗疗效欠佳时，可开始二联治疗、三联治疗或胰岛素多次注射（B）一口服降糖药物高血糖的药物治疗多基于纠正导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。根据作用效果的不同，口服降糖药可分为主要以促进胰岛素分泌为主要作用的药物（磺脲类、格列奈类、DPP-4 抑制剂）和通过其他机制降低血糖的药物（双胍类、TZDs
2、、- 糖苷酶抑制剂、SGLT2 抑制剂） 。磺脲类和格列奈类直接刺激胰岛 b 细胞分泌胰岛素；DPP-4 抑制剂通过减少体内 GLP-1 的分解、增加 GLP-1 浓度从而促进胰岛 b 细胞分泌胰岛素；双胍类的主要药理作用是减少肝脏葡萄糖的输出；TZDs 的主要药理作用为改善胰岛素抵抗；-糖苷酶抑制剂的主要药理作用为延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收。SGLT2 抑制剂的主要药理作用为通过减少肾小管对葡萄糖的重吸收来增加肾脏葡萄糖的排出。糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制 2 型糖尿病高血糖的基本措施。在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用药物治疗。2 型糖尿病是一种进展性的疾病。在 2
3、型糖尿病的自然病程中，对外源性的血糖控制手段的依赖会逐渐增大。临床上常需要口服药物间及口服药与注射降糖药间（胰岛素、GLP-1 受体激动剂）的联合治疗。（一）二甲双胍目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病诊治指南中均推荐二甲双胍作为2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基本用药。对临床试验的系统评价显示，二甲双胍的降糖疗效（去除安慰剂效应后）为 HbA1c 下降 1.0%1.5%，并可减轻体重101-103。在我国 2 型糖尿病人群中开展的临床研究显示，二甲双胍可
4、使 HbA1c 下降 0.7%1.0%104-105。在 5002 000 mg/d 剂量范围之间，二甲双胍疗效呈现剂量依赖效应104,106，在低剂量二甲双胍治疗的基础上联合DPP-4 抑制剂的疗效与将二甲双胍的剂量继续增加所获得的血糖改善程度和不良事件发生的比例相似107-108。UKPDS 结果证明，二甲双胍还可减少肥胖的 2 型糖尿病患者心血管事件和死亡78。在我国伴冠心病的 2 型糖尿病患者中开展的针对二甲双胍与磺脲类药物对再发心血管事件影响的临床随机分组对照试验结果显示，二甲双胍的治疗与主要心血管事件的显著下降相关109。单独使用二甲双胍不导致低血糖，但二甲双胍与胰岛素或胰岛素促泌
5、剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。双胍类药物禁用于肾功能不全血肌酐水平男性132.6 mol/L（1.5 mg/dl） ，女性123.8 mol/L（1.4 mg/dl）或预估肾小球滤过率（eGFR）45110、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。正在服用二甲双胍者当 eGFR 在 4559 mlmin-1（1.73 m2）-1 之间时不需停用，可以适当减量继续使用。造影检查如使用碘化对比剂时，应暂时停用二甲双胍110。二甲双胍与乳酸性酸中毒发生风险间的关系尚不确定111。长期使用二甲双胍者应注意
6、维生素 B12 缺乏的可能性。（二）磺脲类药物磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛 细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。磺脲类药物可使 HbA1c 降低1.0%1.5%（去除安慰剂效应后）112。前瞻性、随机分组的临床研究结果显示，磺脲类药物的使用与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关40,46,113。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。磺脲类药物如果使用不当可导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者；磺脲类药物还可导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮。消渴丸是含有格列本脲和多种中药成
7、分的固定剂量复方制剂。消渴丸的降糖效果与格列本脲相当。与格列本脲相比，消渴丸低血糖发生的风险低，改善糖尿病相关中医症候的效果更显著114。（三）TZDsTZDs 主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的 TZDs 主要有罗格列酮和吡格列酮。在我国 2 型糖尿病患者中开展的临床研究结果显示 TZDs 可使 HbA1c 下降 0.7%1.0%（去除安慰剂效应后）115-117。TZDs 单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。体重增加和水肿是 TZDs 的常见不良反应，这些不良反应在与胰岛素联合使用时表现更加明显。TZDs 的使用
8、与骨折和心力衰竭风险增加相关118-119。有心力衰竭（纽约心脏学会心功能分级级以上） 、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限 2.5 倍及严重骨质疏松和有骨折病史的患者应禁用本类药物。（四）格列奈类药物格列奈类药物为非磺脲类胰岛素促泌剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。此类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，可将 HbA1c 降低 0.5%1.5%120。此类药物需在餐前即刻服用，可单独使用或与其他降糖药联合应用（与磺脲类降糖药联合应用需慎重） 。在我国新诊断的 2 型糖尿病人群中，瑞格列奈与二甲双胍联合治疗较单用瑞格列奈可更显著地降低 HbA1c，但低血糖的风险显著增
9、加121。格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用120。（五）-糖苷酶抑制剂 -糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。国内上市的 -糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。在我国 2 型糖尿病人群开展的临床研究结果显示：（1） 在初诊的糖尿病患者中每天服用 300 mg 阿卡波糖的降糖疗效与每天服用 1 500 mg 二甲双胍的疗效相当；（2） 在初诊的糖尿病患者中阿卡波糖的降糖疗效与 DPP-4抑制剂（维格列汀）相当；（3）
10、在二甲双胍治疗的基础上阿卡波糖的降糖疗效与DPP-4 抑制剂（沙格列汀）相当。-糖苷酶抑制剂可与双胍类、磺脲类、TZDs 或胰岛素联合使用。在中国冠心病伴IGT 的人群中的研究显示阿卡波糖能减少 IGT 向糖尿病转变的风险122-125。-糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、排气等。从小剂量开始，逐渐加量可减少不良反应。单独服用本类药物通常不会发生低血糖。用 -糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。（六）DPP-4 抑制剂 DPP-4 抑制剂通过抑制 DPP-4 而减少GLP-1 在体内的失活，使内源性 GLP-1 的水
11、平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌126。目前在国内上市的 DPP-4 抑制剂为西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。在我国 2 型糖尿病患者中的临床研究结果显示 DPP-4 抑制剂的降糖疗效（减去安慰剂效应后）为：可降低 HbA1c 0.4%0.9%104-105,126-140。单独使用 DPP-4 抑制剂不增加低血糖发生的风险，DPP-4 抑制剂对体重的作用为中性或轻度增加126。西格列汀、沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变发生风险141-143 。在 2 型糖尿病患者使用沙格列汀的心血管结果评估研究中观察到在具有心血管疾病高风险的患者中
12、，沙格列汀的治疗与因心力衰竭而住院的风险增加相关142。在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用利格列汀时不需要调整剂量126。我国的研究显示在二甲双胍联用西格列汀的基础上加格列美脲、格列奇特缓释片、瑞格列奈或阿卡波糖后可以进一步降低 HbA1c144。（七）SGLT2 抑制剂 SGLT2 抑制剂通过抑制肾脏肾小管中负责从尿液中重吸收葡萄糖的 SGLT2 降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血液循环中葡萄糖水平的作用145-146。SGLT2 抑制剂降低 HbA1c 幅度大约为0.5%1.0%；
13、减轻体重 1.53.5 kg，降低收缩压 35 mmHg。我国的研究与国际研究一致。SGLT2 抑制剂与其他口服降糖药物比较，其降糖疗效与二甲双胍相当。在具有心血管高危风险的 2 型糖尿病患者中应用 SGLT2 抑制剂恩格列净或卡格列净的临床研究结果显示，该药物可使主要心血管不良事件和肾脏事件复合终点发生发展的风险显著下降，心衰住院率显著下降81,147。SGLT2 抑制剂单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。SGLT2 抑制剂在中度肾功能不全的患者可以减量使用。在重度肾功能不全患者中因降糖效果显著下降不建议使用。SGLT2 抑制剂的常见不良反应为生
14、殖泌尿道感染，罕见的不良反应包括酮症酸中毒（主要发生在 1 型糖尿病患者） 。可能的不良反应包括急性肾损伤（罕见） 、骨折风险（罕见）和足趾截肢（见于卡格列净）81,146,148-150 。目前在我国被批准临床使用的 SGLT2 抑制剂为达格列净、恩格列净和卡格列净。二 GLP-1 受体激动剂GLP-1 受体激动剂通过激动 GLP-1 受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1 受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量151-153。目前国内上市的GLP-1 受体激动剂为艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽和贝那鲁肽154-158，
15、均需皮下注射。 GLP-1 受体激动剂可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善 TG、血压和体重的作用。单独使用 GLP-1 受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1 受体激动剂可以单独使用或与其他降糖药联合使用。多项临床研究结果显示，在一种口服降糖药（二甲双胍、磺脲类）治疗失效后加用 GLP-1 受体激动剂有效。GLP-1 受体激动剂的常见不良反应为胃肠道症状（如恶心、呕吐等） ，主要见于初始治疗时，不良反应可随治疗时间延长逐渐减轻。研究报道，利拉鲁肽、利司那肽和艾塞那肽在伴有心血管病史或心血管危险因素的 2 型糖尿病患者中应用，具有有益的作用及安全性80,159-160 。三胰岛素要
16、点提示 2 型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，应尽早（3 个月）开始胰岛素治疗（A） 2 型糖尿病患者的胰岛素起始治疗可以采用每日12 次胰岛素（A） 胰岛素的多次注射可以采用每天 24次或持续皮下胰岛素输注（CSII）方法（A ） 对于HbA1c9.0%或空腹血糖11.1 mmol/L 同时伴明显高血糖症状的新诊断 2 型糖尿病患者可考虑实施短期（2 周至 3 个月）胰岛素强化治疗（A）（一）概述胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。1 型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命，也必须使用胰岛素控制高血糖，并降低糖尿病并发症的发生风险161。2 型糖尿病患者虽不
17、需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素，以控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生危险40,46-48,162-163。在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。医务人员和患者必须认识到，与口服药相比，胰岛素治疗涉及更多环节，如药物选择、治疗方案、注射装置、注射技术、SMBG 、根据血糖监测结果所采取的行动等164-165。与口服药治疗相比，胰岛素治疗需要医务人员与患者间更多的合作，并且需要患者掌握更多的自我管理技能。开始胰岛素治疗后应继续指导患者坚持饮食控制和运动，并加强对患者的教育和指导，鼓励和指导患者进行 S
18、MBG 并掌握根据血糖监测结果来适当调节胰岛素剂量的技能，以控制高血糖并预防低血糖的发生。开始胰岛素治疗的患者均应通过接受有针对性的教育来掌握胰岛素治疗相关的自我管理技能，了解低血糖发生的危险因素、症状以及掌握自救措施。根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素（NPH ） 、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素和预混胰岛素类似物。胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的效能相似，但在减少低血糖发生风险方面胰岛素类似物优于人胰岛素。（二）胰岛素的起始治疗 1.1 型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，且需终身胰岛素替代治疗161。2.新发病 2 型糖尿病患者如有明显的高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒，可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制和症状得到显著缓解后再根据病情确定后续的治疗方案。3.新诊断糖尿病患者分型困难，与 1 型糖尿病难以鉴别时，可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制、症状得到显著缓解、确定分型后再根据分型和具体病情制定后续的治疗方案。4.2 型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和起始胰岛素的联合治疗72。
