1、1体外诊断试剂生产实施细则（试行）培训教材国家食品药品监督管理局2目 录第一章 总则第二章 组织机构、人员与质量管理职责第三章 设施、设备与生产环境控制第四章 文件与记录第五章 设计控制与验证 第六章 采购控制第七章 生产过程控制第八章 检验与质量控制第九章 产品销售与客户服务控制第十章 不合格品控制、纠正和预防措施第十一章 不良事件、质量事故报告制度第十二章 附则附录 A 体外诊断试剂生产用净化车间环境与控制要求附录 B 参考资料附录 C 体外诊断试剂产品研制情况现场核查要求3第一章 总 则第一条 为规范体外诊断试剂生产企业的生产管理，依据医疗器械生产监督管理办法等相关法规，制定体外诊断试剂
2、生产实施细则（以下简称细则）。医疗器械监督管理条例第八条规定国家对医疗器械产品实行注册管理制度。体外诊断试剂注册管理办法（试行）第五章规定了生产企业质量管理体系考核：第三十七条规定体外诊断试剂生产企业必须建立质量管理体系，包括一类体外诊断试剂生产企业也应当建立质量管理体系；第三十八条规定体外诊断试剂生产企业要由药品监督管理部门进行质量管理体系考核；第三十九条规定二、三 类体外诊断试剂产品在申请注册或重新注册时要进行质量管理体系考核和研制现场核查，第一 类体外诊断试剂的生产质量管理体系由企业自行组织核查；另外，第十条规定质量体系考核就是对体外诊断试剂生产质量管理是否符合体外诊断试剂生产实施细则进
3、行评价等等。以上这些法规和规范性文件构成了建立体外诊断试剂生产质量规范核查的法律基础。就目前的法规规定而言，体外诊 断试剂生产质量管理考核还不是行政许可事项，但是属于行政检查范畴，是附属于体外诊断试剂产 品注册的行政许可事项。为此， 为了公平地、有效地、规范地进行体外诊断试剂生产质量管理体系的核查，特制定了体外诊断试剂生产实施细则作为核查的标准依据。第二条 国家法定用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂产品不属于本细则的管理范围。其他体外诊断试剂的质量管理体系考核均执行本细则。4国家法定用于血源筛查的品种：A、B 、O 血型定型试剂；乙肝表面抗原酶联免疫诊断试剂（HBsA
4、g ELA）；丙肝病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗 HCV ELA）；爱滋病毒抗体酶联免疫诊断试剂（抗 HIV ELA）；梅毒诊断 试剂（RPR 及 USR）。上述品种目前 还按药品进行管理。其他方式生产的诊断试剂未经批准不得宣称可以用于血源筛查。特别是按照医疗器械管理方式注册的体外诊断试剂产品，不得宣称用于血源筛选。采用放射核素标记的体外诊断试剂产品目前规定按照放射性药品进行管理。如果随着技术地发展，用其他方式研制的试剂，按照规定的临床实验方式证明并获得批准方可以用于血源筛选，其管理 归属由国家食品药品监督管理局规定。如果药品管理法修订后，不再包含用于血源筛选的体外诊断试剂，则也可以由国家食品药
5、品监督管理局规定其注册的管辖归属。第三条 本细则为体外诊断试剂生产和质量管理的基本要求，适用于体外诊断试剂的设计开发、生产、销售和服务的全过程。体外诊断试剂注册管理办法（试行）第二十五条规定临床试用样品的制造必须符合体外诊断试剂生产实施细则；对研制现场的核查也属于质量体系考核一部分，具体参见附录 C。这就使得按照细则进行核查的范围，扩展到设计开发、生产、 销售、服务的全过程。也就是说在体外诊断试剂设计开发、生产、销售和服 务的全过程都要施行 质量管理规范（即生产实施细则）。根据我国体外诊断试剂生产的实际情况，为了确保产品的生产质量和临床使用中对风险和质量的控制，在体外诊断试剂质量体系的考核中是
6、不可以豁免设计部分的考核，而不管企业是原研制生产、 还是委托研制、还是分包装生 产。所以要求在申请资料中要有详细描述产品的综合资料。国家局在关于发布体外 诊断试剂注册申报资料形式与基本要求的公告（国食药监械2007609号）中， 对综述资料（包括： 产品预期用途、 产品描述、有关生物安全性的说明、产品主要研究成果5的总结和评价以及其它说明）和其他资料的要求都作出了详细的规定。关于研制的具体要求，可以参考附录 C、研制情况核 查 的具体要求说明。体外诊断试剂的服务是指：体外诊断试剂生产企业在产品销售以后，直接对产品使用者或者患者进行服务的过程。第四条 体外诊断试剂生产企业(以下简称生产企业)应当
7、按照本细则的要求，建立相应的质量管理体系，形成文件和记录，加以实施并保持有效运行。一般来讲，目前在医疗器械生产企业中推行的 YY/T0287(ISO13485）质量管理体系规范的标准是推荐标准，企业可以选择 性施行，或可以 选择不同的第三方 进行体系认证。而本 细则是法定标准，体外诊断试剂生产 企业必须实施。 质量体系有效运行的主要 责任是企业， 药品监督管理部门的行政考核只是进行核查性、评判性的工作。 应 当明确的说明，任何 质量管理体系的考核、核查、认证 等工作都只是对企 业的质量管理现场进行抽样检查，不可能覆盖企业的全部，所以 质量体系考核工作不能确保生产无风险，质量体系考核是为了减小风
8、险的概率。第二章 组织机构、人员与质量管理职责体外诊断试剂生产实施细则中对从事体外诊断试剂生产企业的组织机构、人员和管理职责提出了明确要求。第五条 生产企业应当建立生产管理和质量管理机构，明确相关部门和人员的质量管理，并配备一定数量的与产品生产和质量管理相适应的专业管理人员。体外诊断试剂生产企业应至少有二名质量管理体系内部审核员。本条为重点项。企业在建立生产管理和质量管理体系以后，可以提供组织结构图和管理职责文件，来表述生产管理和质 量管理机构的完整性、合理性。有关 质量管理职责应表述清晰、明确、完整、有效，并经最高管理者批准。企 业在研制、生产、质量管理部门都应当分别有一定数量的专6业管理人
9、员，为此可以提供专业人员分布的一览表。企业至少应当配有二名质量管理体系内审员。质量管理体系内审员须经过培训，并能出示合格证书，内 审员的培训内容 应当包括 ISO13485 的培训内容，一般指外部培训。内审员的责职应当在质量管理职责文件上规定，内审员应当定期或者发生重大事件时在企业内开展内部质量审核工作，原则上内审员不得在其他 单位兼职。第六条 生产企业负责人必须对企业的质量管理负责，应当明确质量管理体系的管理者代表。企业负责人和管理者代表应当熟悉医疗器械相关法规并了解相关质量体系标准。生产企业负责人一般可以称为企业的“最高管理者” ，最高管理者是指在最高层指挥和控制组织的一个人或一组人。其应
10、该负责 企业的质量承诺、质量方针、 质量目标、质量策划、内部沟通、管理评审、 资源保证。最高管理者所 负责的质量活动应 当是可见的、有 记录的、并为员工所知的。可以通过核查企业质量手册中的质量方针、质量目标来考核企业的质量完成状况；通过管理评审报告来考核企业最高领导在组织质量管理评审活动中的作用，一般情况下质量管理评审每年至少组织一次，有重大事件时企 业可以增加组织质量管理评审。最高管理者要任命管理者代表，管理者代表是指由最高管理指定的一名管理者，负有以下职责:a) 确保质量管理体系所需的 过程得到建立、 实施和保持 ; b) 向最高管理者报告质量管理体系的业绩和任何改进的需求;c) 确保在整
11、个组织内提高 满足顾客要求的意识。最高管理者应明确管理者代表在企业质量活动中组织、协调、沟通、 联络的职责和权限等。任命和职责是有文件可查的。7质量体系考核中与企业负责人和管理者代表的现场谈话是有必要的，以此可以了解其对医疗器械相关法规和质量管理体系运行的熟悉程度。现场谈话应当做好记录。第七条 生产企业生产和质量负责人应当具有医学、医学检验学、生物学、生物化学、微生物学、免疫学或药学等与所生产产品相关的专业大专以上学历，应当具备相关产品生产和质量管理的实践经验。生产负责人和质量负责人不得互相兼任。本条是重点项。本条规定了体外诊断试剂生产企业生产负责人和质量负责人应当具备的专业知识的范围。企业应
12、当建立生 产和质量负责人的专业档案，对其他专业技术人员也可以建立专业档案。在核查中企业须提供生 产和质量负责人的学历证明和专业经历证明。生产负责人与质量负责人不得兼任，是为了保证 生产者与检验放行者之间形成相互监督机制，确保产品质量管理可靠。第八条 从事生产操作和检验的人员必须经过岗前专门培训，专职检验员应当具有专业知识背景或相关行业从业经验，符合所从事的岗位要求。企业首先应当明确生产操作人员和检验人员的岗位要求，根据不同的岗位要求，建立相应的培训要求和培训机制。企业对员工的培训是人力资源保证的重要内容。企业需要考虑员工的经验、资格、能力和 业绩来决定其所能够从事的岗位，并施以有针对性的培训。
13、企业对员工的培训内容应包括能力、技 术、质量体系意识、医疗器械相关法规等方面。可以建立每年对员工的考核评价记录。 对培训结果的评价主要是核查培训记录，包括评价、 测验、考核等信息。有必要时，员工的健康证明也是考核的重要内容。8第九条 对从事高生物活性、高毒性、强传染性、强致敏性等有特殊要求产品的生产和质量检验人员应当具备相关岗位操作资格或接受相关专业技术培训和防护知识培训，企业应将此类人员进行登记并保存相关记录。本条款意图在于人员和/或产品的安全防护要求以及技 术保障要求。对特殊要求的岗位的员工除了满足必须要的培训以外，更重要的是提高 对自身、环境的安全及防护，要 进行意识和技术的培训。直接接
14、触具有上述特性的高致病性微生物等有特殊要求产品的岗位应予识别，在岗人员应具备相关专业资质或接受过专业技术培训和安全防护培训，以确保操作的安全。应当建立专业人员的资格审核和测评记录。企 业应当制定制度，要求 对 此类员工在每一次进行特殊要求产品的操作或作业时都应当有相应的记录，并予以保存至该批产品有效期末，以便日后核查。 第十条 从事体外诊断试剂生产和质量控制人员应当按照本细则进行企业内部培训和考核，合格后方可上岗。本条款要求对企业所有的生产和质量控制人员进行法规的培训。按照本细则的培训也是法规要求的培训，与一般的专业 技术培训有区别。培 训 和考核以企业为主，并保持 记录。第三章 设施、设备与
15、生产环境控制第十一条 厂房、设施与设备应当与体外诊断试剂生产相适应。本条是重点项，企业应明确所生产的体外诊断试剂产品的生产要求，并配备与之相适应的厂房、设施和 设备。例如：含有蛋白类组分的试剂应按照附录 A 的要求配备相应级别的净化车间；金标试纸条类产品应当配备干燥设备等。9不同的试剂产品、不同的生产方式会提出不同的厂房、设施和设备的要求，因此除了本 实施细则已经明确规定的要求必须达到以外，其他方面主要评判的依据是：1、企业在相关文件中规定的与体外诊断试剂生产相适应的条件；2、通过实验验证等手段已经证明可行的条件；3、相关文献可以证明的可行的条件；4、 对检查员的疑问有充分的理由和资料可以说明
16、的。本条款是综合性评价条款，一般要到第三章核查后才可以给出结果。第十二条 生产企业必须有整洁的生产环境，厂区周边环境不应对生产过程和产品质量造成影响。生产、行政、生活和辅助区布局应合理。生产、研发、检验等区域应当相互分开。本条款有如下要求： 1、 诊断试剂生产区域应 整洁，周边环境不应对其生产环境、水源、生产过程、检验过程造成不良影响；特别要注意空气净化系统的进风口、振动和噪声、其他生物化学 单位的排泄物的影响等。2 、各功能区域之间布局合理、相互分割，不 应交叉重复，相互干 扰。3 、生产、研发、 检验三个区域应相对独立，各自 专用，特别注意检验和研制过程对生产场所的影响。4 、原则上质量检
17、测设备应专供检测用，若 设备因造价昂贵等原因无法另行配置，且研 发也有需求时，应采取有效的清洗措施，并应详细做好每次使用记录和维护保养记录。第十三条 仓储区要与生产规模相适应，原料、辅料、包装材料、半成品、成品等各个区域必须划分清楚，防止出现差错和交叉污染。所有物料的名称、批号、有效期和检验状态等标识必须明确，台帐应当清晰明确，做到帐、卡、物一致。由于体外诊断试剂产品主辅原料比较多，而且不易辨别，储存条件要求高，保存 时限短，所以对仓储管理要求比较高。除了根据企业规模要建立和区分不同物料的仓储区域（库）外。还应当做到：101 对涉及到的物料应进行明确的识别（如：物料名称、有效成分含量或等级、效
18、期、批号等）和分类（可根据关键程度分类，也可按照储存要求分类），各归其位；2 应建立货位卡和台帐，内容应与实物相符，并能反映出物料的基本信息。3 本条款中所称的批号应为物料原厂批号，若无原厂批号时，企业应保存购货凭证并据此编制本厂批号以便于追溯。第十四条 仓储区域应当保持清洁、干燥和通风，并具备防昆虫、其他动物和异物混入的措施。仓储环境及控制应当符合规定的物料储存要求，并定期监控。如需冷藏，应当配备符合产能要求的冷藏设备并定期监测设备运行状况、记录储藏温度。本条提出了仓储区域的基本要求，根据不同的物资要求，采取措施达到规定的条件， 为此，企业应当：1 企业的管理文件中应识别并规定不同物料的储
19、存条件，并配备相应的硬件资源，如冷藏、冷冻、干燥、避光等。2 物料的储存应符合其储存条件的要求。3 应定期监测储存条件是否达到规定的要求，应保存温度和/或湿度等主要数据的监测记录。第十五条 易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或传染性、具有生物活性或来源于生物体的物料其存放应当符合国家相关规定，应当做到专区存放并有明显的识别标识。应由专门人员负责保管和发放。本条是重点项，为适用性条款，适用于涉及到此 类物料的企业。企 业应根据自身情况作为适用项或不适用项在体系考核申请自查表中注明。本条款旨在强调：物料应根据本身特性和危害性进行适宜的储存，如有国家 规定的应符合国家规定。如适用， 应考虑以下要点：
