1、附件一指导原则编号：吸入制剂质量控制研究技术指导原则【 H 】 G P H 9 - 11吸入制剂质量控制研究技术指导原则一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/ 或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，吸收或作用快，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，同时可减轻或避免部分药物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生至关重要的影响，因此质量控制研究部分
2、是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。本指导原则是在参考国内外相关指导原则和文献的基础上，结合我国吸入制剂研发的现状，通过分析质量控制研究与安全有效性和质量可控性之间的内在关系而制定的。旨在为药物研发者在吸入制剂质量控制研究过程提供基本的技术指导，也力求使药物研发者和评价者对药物评价过程中需要关注的问题达成共识。本指导原则所讨论内容仅限于经口腔吸入制剂在质量控制研究工作方面的特殊研究内容，经鼻吸入制剂暂不纳入本指导原则。其他一般性要求参见国家食品药品监督管理局颁布的相关指导原则。由 于 新 制 剂 技 术 的 不 断 涌 现 以 及 临 床 上 的 特 殊 需 求 ， 在 吸 入 制剂 研
3、发 过 程 中 会 遇 到 很 多 难 以 预 料 的 问 题 ， 因 此 本 指 导 原 则 只 是 一个 一 般 性 原 则 ， 药 物 研 发 者 应 从 药 物 研 发 的 客 观 规 律 出 发 ， 具 体 问题 具 体 分 析 ， 必 要 时 根 据 实 际 情 况 采 用 其 他 有 效 的 方 法 和 手 段 进 行2研 究 。本指导原则适用于吸入制剂研发的整个过程。二、吸入制剂的分类根据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，目前国内外有多种剂型名称并存，相互之间既有交叉也有覆盖，不利于药物研发和评价。为此，本指导原则从分类的科学性出发，同时参考国内外指导原则和相关
4、文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。需要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象。气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成。喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装置等组成。粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量
5、储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。三、质量控制研究（一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量控制指标/参数主要有药物/雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿3次/每瓶总喷次/每瓶总吸次，在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研究。此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。（二）气雾剂1、处方基本组成气雾剂按照处方组成可分为：溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂。根
6、据处方中辅料的不同，大致可分为四种：1 ）药物、抛射剂系统；2）药物、助溶剂、抛射剂系统；3 ）药物、表面活性剂、抛射剂系统；4 ）药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系统。2、处方工艺研究气雾剂处方工艺研究包括对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化、工艺过程中各主要环节对产品质量的影响等研究工作。处方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切相关，是制剂质量研究的基础。2.1 原料药主药的理化性质对制剂性能有重大影响，因此首先应对其有清晰的了解和认识。影响气雾剂的理化性质主要有 pH 值、pKa 值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形状、晶型、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态等。
7、对于混悬型气雾剂，可能因药物在粉碎或贮藏条件下发生转晶或粒径发生变化而影响疗效。此外，也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度等。关于原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂检查详见有关指导原则。2.2 辅料气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒4性，辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定，但以尽量少加为宜。2.2.1 抛射剂抛射剂系气雾剂中的驱动力。常用的抛射剂有氢氟烷烃类（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（ HFA227） 。在处方中常见一种或几种抛射剂联合使用，以达到理想的抛射动力和稳定性。原来尚有氯氟烷烃类（CFC 氟里昂）抛射剂，但由于其对臭氧层的
8、破坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。2.2.2 其它辅料气雾剂根据处方的需要，通常还添加助溶剂、表面活性剂等其他辅料。在处方研究时，应对这些辅料的种类和用量进行筛选确定，以排除对药品质量的影响。如处方中加入过量的吐温 80 可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致给药剂量的不准确，影响药物的安全性和疗效。2.3 原辅料的安全性评价对于未在国内外上市的原料药/辅料或改变给药途径的原料药/辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，
9、不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。例如可采用合适的细胞模型，通过观察细胞形态学变化、细胞完整性和细胞活力来判断待测物质的安全性。2.4 药物的粒度及微粉化工艺根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，5药物的粒度通常在 7m 以下。粒度过大（大于 10m）或过小（小于 0.5m）可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过程中，要求将药物粉碎在 7m 以下，控制微粉化药物的粒度分布，求出 d10,d50,d90 的粒度分布数据。常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨） 、喷雾干燥法以及结晶法。在微粉化
10、工艺中，对微粉化过程（饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度、主药高温降解情况以及可能的微生物污染等）应该进行系统的研究；特别对于多晶型的药物，如晶型对药物的疗效有明确影响，则在使用研磨法进行微粉化处理时，应对药物晶型的变化进行详细的考察和研究。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理，需要注意无定型物的产生，同时对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制。此外，也应对微粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性有必要的了解。2.5 水分和环境湿度的控制处方中的水分含量较高可能对气雾剂性能（例如化学稳定性、物理稳定性、可吸入性
11、）有潜在影响。产品中水分的来源主要有：1）原料和辅料中带入；2 ）生产环境引入； 3）容器和生产用具带入。所以在处方筛选过程中，应严格控制原料药和辅料的水分，也要避免生产环境以及生产用具、容器中水分的带进，以最大限度地避免水分带来的影响。2.6 药物的聚集混悬型气雾剂的处方筛选过程中应关注药物的聚集和微晶的增长。作为混悬液，药物和分散溶媒存在密度差，必然会在一定时间6内造成聚集并产生沉降。如果这种沉降现象不能在振摇条件下分散均匀，势必严重影响药品的使用。2.7 抛射剂配比如果单一抛射剂不能满足临床使用要求，可能需要不同蒸汽压的抛射剂混合使用。当两种抛射剂混合使用时，则应该按照每种抛射剂的蒸汽压
12、以及所占的摩尔分数，计算混合后的蒸汽压。通过调节抛射剂的比例以达到适宜的蒸汽压。2.8 灌装工艺灌装是气雾剂生产工艺的重要步骤，灌装工艺的不同直接影响产品的质量。常用的灌装工艺有一步冷冻灌装、两步压力灌装、一步压力灌装以及盖下灌装四种方法，每一种灌装工艺都应该结合具体的处方进行考虑和筛选，同时灌装前应去除溶液型气雾剂中不溶性微粒。需要说明的是，由于气雾剂在使用和贮藏条件下，可能存在以下现象：1）多次使用后，部分药液由于抛射剂的压力降低而残留在容器中；2 ）药物吸附在容器壁和阀门系统，造成部分药物无法随抛射剂喷出，特别是对于混悬型气雾剂这种现象较易产生；3）喷射出的药液附着在喷嘴，没有完全被患者
13、吸入；4）由于阀门系统的密封性不好，导致抛射剂在贮藏条件下的泄漏，使部分药物残留在容器中而无法使用。因此气雾剂在使用过程中，可能导致实际喷出的药量低于从阀门系统给出的剂量。更进一步的，当药物喷入口腔时，也会因药物沉积于口腔等部位而导致进入有效部位的剂量进一步降低。基于此，在处方筛选和研究时应该综合质量研究以及临床研究的结果，全面分析不同因素导致的损失，适当增加装量。2.9 其他7应对气雾剂的生产过程中的装量差异、含量、水分、杂质、溶液型气雾剂的渗透压、阀门系统的测定、密封性等进行在线控制。通过关键工艺和参数对气雾剂质量的研究，建立合理的工艺控制指标，这为保证产品质量的一致性以及良好的重现性提供
14、数据支持。相应要求可参见化学药物制剂研究基本技术指导原则 。3、质量研究和质量标准3.1 研究项目的确定气雾剂的质量研究既应该体现出处方研究的结果，又能为制备工艺的过程控制提供技术参数，同时又应该反映出产品的内在质量并为制定质量标准提供依据。在开始进行临床研究和治疗等效性试验前，对气雾剂的质量情况应当有全面和清晰的了解。3.2 主要研究内容气雾剂的质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装置相关的研究两部分。制剂内容物的特性研究包括药液性状、鉴别、检查和含量测定，相关要求可参照相关技术指导原则进行。以下列出气雾剂的质量研究关键项目。3.2.1 最低装量气雾剂在制备过程中应该对产品的最低装量
15、进行在线检查和验证，在检查最低装量的同时，气雾剂的含量均匀性和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应该符合要求。3.2.2 泄漏率泄漏率是体现气雾剂密封性的重要指标。泄漏率对每揿主药含量、含量均匀性、喷出药物/雾滴的粒径密切相关。泄漏率是稳定性8实验重要检查项目。在相同的实验条件以及容器和阀门系统一定的情况下，药品在有效期内的泄漏率与装量直接相关。因而在稳定性实验中检查药品的泄漏率非常必要。泄漏率的具体测定方法以及评判标准可以参考现行版中国药典的有关内容。3.2.3 每揿主药含量由于每揿主药含量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现，因而该项是气雾剂重要的过程控制和终点控制项目之一。通过对
16、批间和批内每揿主药含量的测定，可以有效的控制产品的质量，保证临床给药的一致性，确保临床疗效。每揿主药含量的测定方法可以参考现行版中国药典或其它文献方法。3.2.4 含量均一性除进行每揿主药含量检查外，建议在确定的最佳检查条件下进行含量均一性（Spray Content Uniformity， SCU）检查，评估同一容器初始和后期多揿的药物含量的一致性，及容器之间和批次之间的均一性，该项研究可以从整体上反映制剂处方、生产工艺、给药装置等因素变化对给药剂量的影响。每揿含量均一性测定应当在标示喷次的初始和终末检查。3.2.5 每瓶总揿数为保证每瓶气雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每瓶总揿数的
17、测定。每瓶总揿数与每揿主药含量一样，也是气雾剂重要的检查和控制项目。影响每瓶总揿数的主要因素有：生产过程中的装量差异以及泄漏率。相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。3.2.6 雾滴的粒度或粒度分布由于药物随抛射剂喷出后，药物的粒度除与处方因素（原料药9的粒度分布、水分、粘度、表面活性剂的使用、抛射剂等）有关外，阀 门 系 统 、 环 境 温 度 等 也 对 药 物 粒 度 具 有 较 大 影 响 。 因 此 ， 从 质 量控 制 的 角 度 出 发 ， 气 雾 剂 喷 出 后 的 雾 滴 粒 度 以 及 粒 度 分 布 的 测 定 非常 重 要 。 目 前 其 测 定 方 法 有 显
18、微 镜 测 定 法 、 撞 击 器 法 、 光 学 测 定 法等 。显微镜测定方法简单，可观察颗粒的形状以及判断分散情况，有些显微镜系统还可用图像分析来获得数量分布。但这种方法只检查相对较少的颗粒，有可能采样不具有代表性，同时测得的也是静态粒径。撞击器法系将气雾剂经过一系列的不同粒径过滤器收集后采用专一性的理化方法测定药物含量，根据每一级的相应粒径可以获得空气动力学粒度直径分布。本法获得的药物分布数值不受颗粒中辅料等的影响，重现性和稳定性强，是目前用于评价吸入制剂的较好方法，但工作量大、耗费时间，其中空气流速是影响测定的主要因素。测定装置可参见附录（一） 。光学颗粒测定方法主要有激光衍射测定法和激光飞行时间测定法，可以作为气雾剂空气动力学粒度以及粒度分布研究的方法。由于不同气雾剂在给药设计和操作模式上可能存在很大差别，没有一种单一的方法能满足吸入制剂研究和成品质量控制的所有要求。基于这一原因，在吸入剂研究过程中，可以根据本身具有的条件和需要，选择合适的粒度和粒度分布测定方法。粒度测定可采用现行版中国药典收载方法进行测定，以控制最终质量。3.2.7 药物在装置中的残留由于药物随抛射剂喷射出容器时，可能在阀门系统的“死腔” 沉
