医学分子遗传学.ppt

第七章,发育与疾病中的表观遗传学：原理与技术 讲演：杨正凤,DNA甲基化机制,在甲基转移酶（DMNT）的催化下，DNA的CG两个核苷酸中的胞嘧啶（Cytosine）被选择性地添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5-mC），这常见于基因的5‘-CG-3’序列,DNA甲基化主要形成5-mC和少量的N6-甲基嘌呤（N6-mA）及7-甲基鸟嘌呤（7-mG）,CpG岛：有被甲基化的潜力的CpG富含的区域。 当它处于未甲基化状态时，基因会在转录激活因子存在的情况下进行转录 ；而当它处于甲基化状态时，基因则不能进行转录活动。 提问：正常成熟细胞中的基因组是否处于甲基化状态？,DNA methylation是唯一发生在哺乳动物细胞内DNA 合成后的修饰作用,是调节基因表达的机理之一。 DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。 DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。,DNA甲基化的机制类型,DNA甲基化反应分为2种类型： 一、从头甲基化：2条链均未甲基化的DNA被 甲基化。 二、保留甲基化：双链DNA的其中1条链已存在甲基化，另1条未甲基化的链被甲基化。,DNA 去甲基化,1) 被动途径: 由于核因子N F 粘附甲基化的DNA , 使粘附点附近的DNA不能被完全甲基化, 从而阻断DNM T1 的作用。 2) 主动途径: 是由去甲基酶的作用, 将甲基基团移去的过程。,基因印记是非孟德尔遗传现象，它指在配子或合子的发生期间，来自亲本的等位基因或染色体在发育过程中产生专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个亲本来源的等位基因有不同的表达方式，又称遗传印记或配子印记。它是一种伴有基因组改变的非孟德尔遗传形式，可遗传给子代细胞，但并不包括DNA序列的改变。例如：胰岛素样生长因子2基因（insulin-like growth factor 2, IGF2）只表达源自父亲的等位基因，母源等位基因被抑制。相反的例子，胰岛素样生长因子2受体基因（insulin-like growth factor 2 receptor, IGF2R）为源自父亲的等位基因不表达，只表达母源等位基因。,,,二 组蛋白的乙酰化修饰,,组蛋白乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶 （histone acetylases, HATs） 和组蛋白去乙酰化酶（ Histone deacetylases, HDACs） 催化完成,HATs 通过在组蛋白赖氨酸残基乙酰化,激活基因转录,而HDACs 使组蛋白去乙酰化,抑制基因转录.组蛋白乙酰化和去乙酰化与基因的表达调控密切相关,HATs和HDACs之间的动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达; 组蛋白乙酰化状态的失衡与肿瘤发生密切相关.最近有研究发现,肿瘤细胞的组蛋白大部分呈低乙酰化状态.组蛋白乙酰化修饰对基因表达调控及其在肿瘤发生发展中的作用具有重要意义.,三 microRNA,,2019年7月18日,30,三、染色质重塑,重塑因子调节基因表达机制的假设有两种: 机制1：一个转录因子独立地与核小体DNA 结合(DNA可以是核小体或核小体之间的), 然后, 这个转录因子再结合一个重塑因子, 导致附近核小体结构发生稳定性的变化, 又导致其他转录因子的结合, 这是一个串联反应的过程; （重建） 机制2：由重塑因子首先独立地与核小体结合, 不改变其结构, 但使其松动并发生滑动, 这将导 致转录因子的结合, 从而使新形成的无核小体的区域稳定。 （滑动）,染色质重塑因子与核小体的相互作用,,,2019年7月18日,34,三、染色质重塑,ATP依赖的染色质重构机制,操作过程,,