影像遗传学研究进展.ppt

,神经影像遗传学简介及研究进展,杨忠现,,定义 发展史及研究进展 研究原则及存在不足 展望,影像学的发展从宏观到微观水平，从组织细胞进入到分子基因水平 基因组学是遗传学发展的新领域，正影响着医学的很多其它学科,长期以来，这两个领域之间并没有什么交集，影像学研究中没有考虑到被试的遗传学背景，而一些重要的遗传学研究也仅仅局限在行为层面。而将两个领域相结合，就产生了一门新的学科---影像遗传学（Imaging Genetics）,,定义,影像遗传学是指用影像学方法来研究遗传对不同个体所产生影响；是影像学和遗传学的有机结合而形成的新兴的分支学科。 神经影像遗传学即结合多模态影像学和遗传学方法，检测脑结构及与神经精神疾病、认知和情绪调节等行为相关脑功能的遗传变异研究。主要内容包括结构和功能两方面,常用影像学方法,fMRI（应用最多，包括BLOD、VBM、DTI、MRS，DKI） PET/CT SPECT 脑磁图(Magnetoencephalography) MEG—无创伤地探测大脑电磁生理信号的一种脑功能检测技术,几个遗传学基本概念,候选基因（candidate gene ） 单核苷酸多态性（SNP） 上位效应 表型,候选基因,对主基因进行检测中并具有已知生物学功能的基因。 可能是结构基因,调节基因或是在生化代谢途径中影响性状表达的基因 与大脑结构功能或者行为相关的基因 如神经传递的基因，大脑形态和神经发育的基因,研究较多的候选基因,5-HTTLPR：5-羟色胺转运蛋白基因（抑郁症） APOE4：载脂蛋白E 4（AD） BDNF：脑源性神经营养因子 （神经发育） COMT：儿茶酚邻位甲基转移酶，代谢主要是多巴胺（精分症）,单核苷酸多态性,主要是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性 人类可遗传的变异中最常见的一种。占已知多态性的90%以上。每500～1000：1，估计其总数可达300万个甚至更多,上位效应,影响同一性状的两对非等位基因，其中一对基因(显性或隐性的)抑制(或掩盖)另一对显性基因的作用时所表现的遗传效应 可能是叠加的，也可能是交互的,表型,又称性状，是基因型和环境共同作用的结果 外表行为表现和具有的行为模式 指个体形态、功能等各方面的表现,发展史及临床研究,SPECT and SLC6A3 (Heinz A,et al. 2000).多巴胺转运蛋白基因（DAT gene）的功能变异与纹状体多巴胺转运蛋白的利用率有关. Heinz A et al. Neuropsychopharmacology, 2000. 第一次应用现代影像学方法测量作为表型变异研究,,,fMRI and APOE（海马、顶叶、额前区激活强度 ↑）,Bookheimer SY,et al. N Engl J Med  2000.,fMRI and 5-HTTLPR (short VS long) 第一次基于fMRI神经影像遗传学研究，检测受试者遗传变异是否导致脑活性的差异,Hariri et al. science.2002,fMRI与COMT 第一次应用影像遗传学验证某一基因单体型的生物学效应,Meyer-Lindenberg et al.Mol phychiatry. 2006,rs4680 genotype,rs2907603-rs4680 genotype,VBM与BDNF+5-HTTLPR 第一次应用神经影像学来确定基因的上位效应,Pezawas et al.Mol phychiatry.2008,fMRI与GWA（全基因组关联分析，Genome-wide association ） 第一次将全基因组关联分析和神经影像学结合来发现目标基因,Potkin et al.Mol phychiatry. 2009,NRG1(神经调节素1) /ERBB4（二乙基溴乙酰胺4）/AKT1（丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶1） 第一次应用神经影像遗传学研究3个基因的相互作用,Nicodemus et al.Hum genet,2010.,成瘾障碍与多巴胺传导通路DAT,,Maggie M et al. Drug Alcohol Depend. 2012,强迫性精神障碍与5-HTTLPR 、COMT及SLC1A1（谷氨酸转运体）green（前额区底部）blue（前扣带回丘脑）red（壳核）E Grunblatt et al. Progress in Neurobiology， 2014，in press.,临床应用,精神疾病 精神分裂症 抑郁症 成瘾障碍 强迫性精神障碍 神经退行性疾病 AD（MCI） PD 肿瘤,研究原则及存在不足,样本量 探索性的、无后续的测试 缺少长期的临床相互关系研究,一、选择合理候选基因 二、合理控制非遗传因素 三、选择与感兴趣基因有联系的任务范例,展望,发病机制 个体化治疗 预测治疗效果及复发风险 延长大脑寿命和提高精神健康,谢谢!,精神分裂症,全脑和灰质体积下降、脑室体积扩大（Wright et al.） 海马、丘脑、左勾回/杏仁核区、双侧脑岛和前扣带回体积下降（Ellison-Wright et al.） 候选基因：DISC1，参与海马的发育过程 NRG1，对神经发育有一定的作用 BDNF，影响神经发育和神经元活动 COMT，影响多巴胺代谢 RGS4，影响神经递质通路,抑郁症,额叶、海马、杏仁核、扣带回皮质体积的减小（ Almeida et al.） 候选基因：5-HTTLPR，与5-羟色胺转运相关 BDNF，影响神经发育和神经元活动 COMT，影响多巴胺代谢,阿尔茨海默病,勾回、海马、颞下回等反应降低 APOE4,,