1、磁性纳米粒子的制备与应用孙超（上海大学 环境与化工工程学院，上海 200444）摘要： 磁性纳米材料（magnetic nanoparticle）是由 Fe，Co，Ni 等过渡金属及其氧化物组成的打下尺度介于 1100nm 间的一种新型功能材料，磁性纳米材料具有磁性特征，还具有纳米材料的独特效应和生物亲和性，因而成为目前生物医学研究的热点之一。本文简要介绍了磁性纳米颗粒的制备方法，和目前磁性纳米颗粒在医用载药方面的研究进展。关键词：磁性纳米材料；氧化铁；载药Preparation and Application of Magnetic NanoparticlesSunchao(School o
2、f Environmental and Chemical Engineering， Shanghai University， Shanghai 200444， China)Abstract: Magnetic nanoparticles are a kind of magnetic material with diameter of l1 00nm，which are made of transition metal and their oxide such as Fe、Co、Ni and so onThey are new type of functional materials with
3、characterization of special effect，magnetic responsibility and bioaffinity， and have been one of hot spots in recent biomedicine researchThis paper introduces the preparation of magnetic nanoparticles and some recent studies about drug loading of magnetic nanoparticles in medicine。Key words: Magneti
4、c nanoparticles；Iron oxide；Drug loading1.引言磁性纳米材料作为一种新型的功能材料，因其同时兼具纳米材料的独特效应、磁响应性和生物亲和性等，近年来被广泛研究，特别是在生物医学、生物工程等领域的应用引起了各国研究者的高度重视，成为生物医药研究领域中的一个研究热点(如图 1)。图 1 磁性纳米颗粒示意图磁性纳米材料是大小尺度在 1100nm 的磁性材料，如 Fe3O4，Nd 2Fe14B/a-Fe，CoPt 3 等1-3，其中最具有广泛应用前景的磁性纳米材料为铁氧体纳米材料。铁氧体是由铁和其他一种或多种金属组成的复合氧化物。一般可分为永磁铁氧体、软磁铁氧体和旋
5、磁铁氧体三种。如尖晶石型铁氧体的化学分子式为 MeFe2O4，其中 Me 为离子半径与二价铁离子相近的二价金属离子（Mn 2+，Zn 2+，Co 2+）等 4，随着替代金属种类和数量不同，可以有多种不同组成的复合物，这些磁性纳米材料最突出的性质就是此特性，当磁性颗粒粒径变小时，磁性颗粒会丧失大块材料的铁磁性或亚铁磁性，表现为顺磁性，在外加磁场的作用下产生的磁矩与外加磁场一致，进而受到外加磁场的吸引。粒径的改变也导致矫顽力的显著变化，当颗粒尺寸减小到 20nm 以下时，其矫顽力可增加 1000 倍，若进一步减小到 6nm 时，其矫顽力反而降低到零，没有剩磁，在一定温度范围内呈现出超顺磁性，这时磁
6、相互作用很弱。在交变磁场中还存在磁导率频散，磁粘滞性，磁损耗而发热等现象。这些性质使得在生物医药方面有很宽的应用范围。在最近几年，在磁性纳米粒子上的研究很多都集中在氧化铁及其复合物的性能及应用上，通过精确控制磁性纳米粒子的合成过程和表面功能基团可以控制复合粒子物理化学性能，胶体稳定性以及它们的生物活性。一般可用作生物药物载体的磁性纳米粒子的尺寸都很小，同时很具有很强的磁性。Fe3O4 和 y-Fe2O3 因具有很好的生物相容性和生物分散性，目前是磁性纳米粒子中典型的代表材料。Fe 3O4 的磁性主要来源于在八面体和四面体间隙中的 Fe3+的反磁矩耦合。2.制备方法简介目前，合成磁性纳米粒子的主
7、要方法有以下几种：2.1 物理方法物理方法即利用物理手段如机械研磨等使反应前驱体发生反应生成所需的纳米晶。例如气相沉积法和电子束刻蚀法，然而这些方法很难将颗粒尺寸控制在纳米范围。(1)气相沉淀法这种合成方法主要用于合成一维的氧化铁纳米结构，这个过程是基于对分子前驱体的催化辅助的化学气相沉积过程。在基体表面的金颗粒的存在催化着氧化铁纳米粒子的生长。在低压力的情况下，Fe 3+的热分解部分导致 Fe3+转变为 Fe2+，并且在一定温度下形成纳米结构的 Fe3O4 薄膜 5。(2)电子束光刻蚀法这个物理方法主要是在一束电子束的照射下将铁的纳米粒子转变为氧化铁纳米粒子，电子束发射到覆盖有一层铁颗粒的表
8、面，在电子束所聚集的高温下，铁转变为氧化铁纳米颗粒（Fe 3O4） 6-7。2.2 化学方法化学方法主要是通过化学反应使反应物离子均匀混合，在相对低的温度下得到纳米尺寸产物。利用化学法制备纳米材料是目前最常用的制备方法。化学法较多，主要有化学共沉淀法、水热合成法、溶胶凝胶法，微乳液法、自蔓延高温合成技术、机械化学合成法、共沉淀催化相转化法。其中溶胶凝胶法、化学共沉淀法和微乳液法等均为近几年来发展起来制备铁氧体纳米粉体的新方法。这些方法各有优缺点，使用条件不同，得到的纳米材料的性能不尽一致。(1)化学共沉淀法该法是最早采用的液相化学反应合成金属氧化物纳米颗粒的方法，它是在有两种或多种阳离子的溶液
9、中加入沉淀剂，这种多元体系的溶液经过沉淀反应后，可得到成分均一的沉淀，实验结果具有很强的重复性。目前普遍使用的方法是按照方程式 Fe2+2Fe3+80H-Fe3O4+4H2O 为原理进行的。通常是将 Fe2+与 Fe3+的前驱物盐 (氯化物，硝酸盐，硫酸盐)溶液以 l：2 的比例混合后，用过量的 NH4OH 或 NaOH 在一定温度和 pH 值下高速搅拌进行沉淀反应，控制 pH 值在 811 范围内，以一定速度均匀通入干净的压缩空气( 或含氧气体)，待溶液控制在 50-70，即能沉淀出前驱体沉淀物，经锻烧后就得到具有铁磁性的磁性纳米材料。 。但是粒子的饱和磁化强度一般低于块体 90 emu/g
10、 为 3050 emu/g 之间。在空气中极不稳定，很容易氧化或溶解在酸性基质中。Kim 等 8采用此法在碱性溶液中成功地合成了粒径范围在 214nm 之间的 CoFe2O4 纳米粒，并发现随着处理温度升高其粒径增大。该方法具有操作方便、设备简单和成本较低等优点，但沉淀过程中易分层，以致沉淀物的组成常偏离原始配方，还经常出现胶状沉淀，难以过滤和洗涤，热处理中的团聚较严重。基于此方法制取的微粒易于凝聚对其进行改进从而开发出各种化学共沉淀的复合方法。Suwalka 等9报道采用 NH3H2O 溶液作沉淀剂，完全可以将 Ni2+、Zn 2+、Fe 2+、CO 2+共沉淀下来，制备出不同粒径球状纳米铁
11、氧体。龙春泉等 10以 FeCl34H2O、FeCl 36H2O、BaCl 22H2O、Na 2CO3 和氨水为原料，采用化学共沉淀溶盐法制备纳米级沉淀前驱体 Fe3O4 和 BaCO3 混合粉，前驱体再和一定量NaCl 混合在 750一起焙烧 2h 可得到性能良好的纳米钡铁氧体。NaCl 在焙烧过程中主要起助溶剂的作用，不参与生成物的化学反应，生成的铁氧体单畴粒子分散在 NaCl 熔融态中，不易聚集成较大的晶粒，同时在前驱制备分离中利用-Fe 3O4 的磁性，改善了胶状沉淀难于过滤和洗涤的问题。因此比较容易得到分散性好的产物。杨等 11研究了共沉淀机械研磨法制备铁氧体的新方法，该方法是以氨水
12、为沉淀剂，以一定比例的铁、钡、钴、锌的硝酸盐金属混合物溶液为原料，经化学共沉淀法得到纳米前驱物，通过冷冻干燥后，与NaCl 及 5mm 钢球一起放到球磨机中碾磨 20h，其中前驱物与 NaCl 重量比为 l：4。前驱物为所添加金属的无定型氢氧化物或氧化物，其颗粒间的粘结力较弱，经与 NaCl 充分碾磨后，通过机械力打开了非化学键键合的纳米颗粒。使其充分分散在 NaCl 中，再于 1200煅烧 2h，洗涤从而得到纳米铁氧体粉末。(2)溶胶-凝胶法溶胶-凝胶法也是化学溶液共沉积法，是利用金属醇盐的水解和聚合反应制备金属氧化物的均匀溶胶，再浓缩成透明凝胶，凝胶经过干燥，热处理等后续步骤地处理，最终可
13、以得到氧化物的超微粉。在溶胶- 凝胶法中通过控制调节工艺条件，可以制备出粒径大小均匀，尺寸在纳米微米级别，分布均匀，化学活性大的单组分或多组分分子级混合物，以及可以制备出传统方法不能或者难以制备出的产物等，这其中涉及到对凝胶-溶胶法中的主要参数如：pH 值，反应温度，反应时间，溶液浓度等的控制。所获得的晶体晶形的状况取决于凝胶热处理的过程 12-13，对于凝胶过程中的羟化和缩合，以及动力学方面的控制都可以对晶体的结构和形貌产生影响，尤其是 pH，温度和盐溶液的浓度等条件 11，14-15 ，这种方法的主要优点是能够对晶粒的结构和尺寸进行一定的控制(如图 2)。图 2 椭球形多晶 Fe3O4（2
14、b） ，-F e2O3（2c ）和球形 Fe3O4（3b）的 SEM 图溶胶-凝胶法很容易在溶液中添加表面活性剂下进行反应，随后晶体的成核和晶体生长将被控制，易于聚沉的盐溶液也将避免产生，最终形成纳米颗粒，然而表面活性剂的使用将对纳米颗粒的表面形貌和表面价态产生一定的影响，但对其结构不会造成很大影响 16。通过使用多元醇能够控制晶粒的生长，确保形成纳米颗粒的高结晶度，并且可以防止中间相的产生。(3)微乳液法微乳液是由油，水，表面活性剂组成的透明，各向同性，低黏度的热力学稳定体系，其中不溶于水的非极性物质作为分散介质，反应物水溶液为分散相，表面活性剂为乳化剂，形成油包水或者水包油型微乳液，反相胶
15、束的尺寸由水和表面活性剂的比例决定 17。图 3 微乳液法一般的工艺流程两种水-油微乳液体系混合后，其胶束间不断碰撞，经破裂和复合，最后在胶束中形成沉淀，加入丙酮和乙醇等溶剂破乳，离心，过滤和洗涤即得到产物。微乳胶束如同纳米粒子形成的微反应器。上图为其一般的工艺流程。通过微乳液法制的颗粒一般粒子形貌是多样的，即粒子形貌，粒径大小不均匀。Kodak 等 18利用微乳和共沉淀结合的方法成功合成了 MnZn 铁氧体纳米微粒。十六烷三甲基胺(CTAB) 为表面活性剂，合成主要步骤是以正己醇为油相，溴化 Mn、Zn、Fe 硫酸盐的混合液为水相，配制成微乳液，与 NaOH 沉淀剂反应后再加入氧化剂 H2O
16、2 继续反应一段时间即得到目标产物，其粒径为 7-25nm。CTAB与正己醇的质量比对产物的粒径影响较大。王雪松等 19以 Span80 和 Tween60 作为复合乳化剂(质量比为 2：3)，正己醇作为表面活性剂，溶于 120#汽油中，于 25oC 搅拌下滴加四甲基氢氧化铵水溶液制备透明澄清的 WO 型微乳液；然后滴加含有 Mg2+和 Fe3+(摩尔比为 l：2) 的溶液至 pH= 11 生成复合氢氧化物；采用加热蒸出汽油、加破乳剂的方法将复合氢氧化物从体系中分离出来，分离物经高温煅烧、脱水、晶化制得了纳米尖晶石型 MgFe2O4，其平均粒径为 22.4nm。(4)热分解法在含有表面活性剂的
17、高沸点有机溶剂中，加热可分解的有机金属化合物，是制备单散磁性纳米晶的有效方法 30。例如将铁和 N-亚硝基-苯核铵配合物的辛胺溶液注射到热的三辛胺中 20，得到包覆单层胺的-Fe 2O3(如图 4)由 Fe(CO)5 分解得到，通过改变 Fe(CO)5 和油酸的比例，控制磁性粒子大小在 4-16nm21。图 4 非水相热分解制备磁性氧化铁纳米粒子(5)相转化法相转化法是以 M2+盐和 Fe3+盐为原料，按 MFe2O4 的化学计量比混合制成水溶液，在共沉淀剂及适宜 pH 值条件下，采用沸腾回流强迫水解法在短时间内制备纳米级铁酸盐的方法。李东风等 22采用氧化共沉淀相转化法，低温液相制各出了锰锌
18、软磁铁氧体纳米粉体，即以低碳铁皮溶于硫酸制得二价铁溶液，在 NaOH 及氧气的双重作用下制得 a-FeOOH 的悬浮液，往悬浮液中加入一定量的锰、锌的硫酸盐溶液。并以 NaOH 调节溶液的 pH 值，形成共沉淀。而后移入沸腾回流装置内进行相转化，即得纳米锰锌软磁铁氧体粉体，其粒径约为 20nm。同时实验也研究了共沉淀的 pH 值对生成物的化学组成和磁性的影响：当共沉淀的 pH 值为 13 时，共沉淀最完全，相转化程度最高，晶化最好，所制备的锰锌铁氧体粉体的磁性最强。总体上，这种方法具有反应速度快，反应条件较温和，工艺设备简单的制备方法，具有潜在的工业生产价值。3.磁性纳米材料在生物医学上的应用
19、磁性纳米材料由于具有纳米材料的独特的效应，如量子尺寸效应，表面效应，小尺寸效应以及隧道效应等，同时具有磁性材料的磁特性。在交变磁场中也具有磁导率频散，磁粘滞性和磁致发热等现象，另外，经过表面物理处理或生物修饰的磁性纳米材料具有低毒性，亲和性，生物相容性等优点，使得其在生物医学方面的具有潜在的应用前景。在肿瘤治疗方面，磁性纳米材料的发展提供了有效的药物输送方法，甚至可以通过个性化的制备，获得针对不同肿瘤细胞的个性化功能的药物体系，从而有效治疗 23-27。通过外部磁场在定点部位可以利用磁性力将血液中流动的磁性纳米载药颗粒聚集在特定的部位，从而，药物可以针对肿瘤细胞作用，并且这些磁性纳米颗粒没有其
20、他不利毒性。在载药过程必须面对的问题是装载药物多少，有效释放性，装载后的水溶性以及生物相容性，在装载后磁性纳米粒子的磁性强弱等问题，一般磁性纳米颗粒都要经过亲水性聚合物如右旋糖酐的包覆修饰，以增加颗粒的水溶性和在水中的分散性。化疗作用的药物分子一般是通过化学键或者是离子键和外层的高聚物相接连的 28-31，这个过程是复杂的，涉及到多个步骤，结果可能导致药物的装载量有限，并且在数个小时内药物就会释放掉，所以药物从载药系统中的快速释放将会造成治疗的效果地下，尤其是肿瘤的化疗过程，因为化疗过程需要将药物积聚在目标组织区域，而快速释放将会加剧这一目地困难。将磁性纳米颗粒包覆在一些可持续释放的高聚物药物
21、或者一些高聚物修饰层如:PLGA 或者 PLL 等中后将会对核心的磁性纳米颗粒的磁性造成一定的损失(约 40%的磁性) 32-39。Tapan 等 40通过油胺，普朗尼克包覆的磁性氧化铁颗粒很好的解决了这一问题，他们认为疏水性药物嵌入包覆在氧化铁外层的油胺分子中，普朗尼克分子通过键接在外层的油胺分子上保证了整体磁性颗粒的水溶性和分散性，具体过程如下图示意。作者报道这种合成磁性纳米颗粒的过程，可以不降低核心氧化铁的磁性同时能过装载大剂量的非水溶性的抗癌药物分子。图 5 氧化铁磁性纳米颗粒的形成与载药过程示意图4 结论与展望目前制备磁性纳米颗粒的制备方法有很多，通过本文所介绍的物理和化学方法均可获
22、得粒晶均匀，形貌良好且大小在纳米级别的磁性纳米颗粒，其中物理方法中对于尺寸的控制不如化学方法，所以主要集中于化学制备方法。其次主要讨论了目前制备方法中的主流制备方法，如溶胶-凝胶法，水热法，化学共沉淀法和相转变法，并给出了各种方法中突出的研究事例，通过这些研究事例我们可以得知磁性纳米粒子具有纳米材料的独特的效应，如量子尺寸效应，表面效应，小尺寸效应以及隧道效应等，同时具有磁性材料的磁特性，而且经过表面物理处理或生物修饰的磁性纳米材料具有低毒性，亲和性，生物相容性等优点 41-43，这些在生物方面的性能使得磁性纳米颗粒在载药方面具有很宽广的前景。参考文献：1颜爱国，邱冠周，刘小鹤，等Fe 3O4
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