1、ICU中血液净化的应用指南（2010）中华医学会重症分会血液净化(bloodpurification)技术指各种连续或间断清除体内过多水分、溶质方法的总称，该技术是在肾脏替代治疗技术的基础上逐步发展而来。血液净化方法有肾脏替代治疗、血液灌流、免疫吸附、内毒素吸附和血浆置换等。每一种血液净化方式都各有特点，且各适用于不同疾病或不同疾病状态。本指南仅对 ICU中应用最多的肾脏替代治疗(renalreplacementtherapy,RRT)进行讨论并提出建议。血液净化概念和常见种类上世纪 70年代末，RRT 主要用于治疗重症急性肾功能衰竭患者。随着技术不断发展，近 30年，RRT已用于全身过度炎症
2、反应(如严重创伤、重症急性胰腺炎等)、脓毒血症、中毒和多脏器功能衰竭等危重症的救治。另外，对重症患者并发的特殊情况，如严重电解质紊乱、过高热等，RRT 也能显示良好疗效。RRT在重症患者救治中起着极其重要的作用，是 ICU医师应予掌握的基本技术。基于此，国内 ICU有关专家根据循证医学证据制定本指南。制定本指南的意义：循证医学证据按照 Delphi分级标准(见表 1)。循证医学证据时间跨度为 1999年 1月至 2009年 3月；数据主要来自 Medline、Evidence-BasedMedicineReviews(EBMR)、LippincottWilliams&Wilkins(LWW)和
3、万方数据库等 4个数据库。主题词采用以下几个：hemofiltrationdialysisrenalreplacementtherapycontinuousrenalreplacementtherapy criticalillness；acuterenalfailureDelphi循证医学分级标准指导建议分级A 至少有 2项级研究结果支持B 仅有 1项级结果支持C 仅有级研究结果支持D 至少有 1项级研究结果支持E 仅有级或级研究结果支持研究文献分级 大样本、随机研究，结论确定，假阳性或假阴性错误的风险较低 小样本、随机研究，结论不确定，假阳性和/或假阴性错误的风险较高 非随机，同期对照研究
4、非随机，历史对照研究和专家意见 系列病例报道，非对照研究和专家意见第一部分血液净化的相关概念一相关概念血液净化包括 RRT、血液灌流（hemoperfusion，HP）及血浆置换（plasmaexchange，PE）等，其中RRT是本指南重点。HP 是将患者血液引入灌流器，受灌流器中吸附剂或其他生物材料的作用，引入灌流器的血液净化后返回体内的一种治疗方式，目前多用于药物过量或中毒的治疗。PE 是指将患者血液引出，用血浆分离器将血细胞与血浆分离，去除血浆以清除患者血浆中抗体、免疫复合物及毒素等物质，用于治疗自体免疫性疾病、肝功能衰竭、血液病及甲状腺危象等疾病。下面重点阐述 RRT的有关概念。进一
5、步解释血液净化的具体概念，引入重点讨论 RRTRRT是利用血液净化技术清除溶质，以替代受损肾功能以及对脏器功能起保护支持作用的治疗方法1，基本模式有三类，即血液透析（hemodialysis，HD） 、血液滤过（hemofiltration，HF）和血液透析滤过（hemodiafiltration，HDF） 。HD 主要通过弥散机制清除物质，小分子物质清除效率较高；HF 主要通过对流机制清除溶质和水分，对炎症介质等中分子物质的清除效率优于透析；HDF 可通过弥散和对流两种机制清除溶质。滤过膜的吸附作用是 RRT的第三种溶质清除机制，部分炎症介质、内素素、药物和毒物可能通过该作用清除2,3。临床
6、上一般将单次治疗持续时间5mmol/L)，宜选用碳酸氢盐配方。研究证明，碳酸氢盐配方还具有心血管事件发生率较低的优点19级证据。乳酸盐配方：乳酸盐配方经肝脏代谢产生 HCO3-，间接补充 RRT过程丢失的 HCO3-，乳酸盐配方仅适用于肝功能正常患者。正常肝脏代谢乳酸的能力为 100mmol/h，故在高流量血液滤过时仍可能导致高乳酸血症，干扰乳酸监测对患者组织灌注的评估20级证据。柠檬酸盐溶液：柠檬酸盐溶液经肝脏代谢产生 HCO3-，间接补充 RRT过程中丢失的 HCO3-，可作为置换液用于高出血风险患者的 RRT治疗21级证据推荐意见 2 重症患者 RRT的置换液首选碳酸氢盐配方。B 级三、
7、滤器的选择滤膜的材料是决定滤器的性能。滤膜分为未修饰纤维素膜、修饰纤维素膜和合成膜等三大类型。纤维素膜的价格低廉，但通量低、生物相容性较差，经修饰的纤维素膜生物相容性略有改善。合成膜具有高通量、筛漏系数高、生物相容性良好的优点，成为目前重症患者 CRRT治疗中应用最多的膜材料。在市售商品中有多种合成膜滤器，如聚丙烯腈膜（PAN） 、聚砜膜（PS） 、聚酰胺膜（PA） 、聚甲基丙烯酸甲酯膜(PMMA)、聚碳酸酯膜（PC）等，应用较多的为聚丙烯腈和聚砜材料。滤膜的分类、特点和常见类型通透性是滤器性能的重要指标之一。同样采用 PA滤膜，通透性高、滤过面积小的滤器与通透性低而滤过面积大的滤器相比，前者
8、更能有效清除炎症介质，显著恢复脓毒症患者外周血单核细胞增殖22级证据；高通透性滤器还可显著降低感染性休克患者去甲肾上腺素的用量，其作用与高通透性滤器清除循环 IL-6和 IL-1受体拮抗物的效率明显高于低通透性滤器有关23级证据。血滤器的通透性介绍：高通透性利于清除炎症介质推荐意见 3 高通透性合成膜滤器有利于炎症介质清除。C 级合成膜的吸附作用是 CRRT清除细胞因子的机制之一，但滤器的吸附作用在一定时间内可到达饱和。一项使用 PAN膜滤器的研究24级显示，每 3小时更换血滤器可提高细胞因子清除率并显著减少去甲肾上腺素用量；另 2项使用 PMMA膜滤器的研究也发现每 24小时更换一次滤器可以
9、显著降低感染性休克患者血中炎症介质水平，并改善临床表现25,26级。所以感染性休克患者接受 RRT时应当定期更换血滤器以增加细胞因子的清除。更换滤器的另外一个原因是治疗过程中滤器中可发生微血栓形成而降低效率。合成膜的吸附作用，描述需定期更换滤器四、管路的预冲与维护保证体外管路通畅是 RRT顺利进行的关键。为防止血液在管路内凝血，在 CRRT前常采用500010000IU/L 肝素生理盐水对血液管路、滤器、置换液(透析液)管路和超滤液管路进行预冲洗。但一项纳入 11例患者的随机交叉研究显示，用 2000IU/L、10000IU/L 肝素生理盐水或无肝素的生理盐水预冲洗管路，其血栓发生率无显著差异
10、28级证据。由于该研究样本量较小，且未对管路的寿命进行比较，故不能据此排除肝素预冲管路的效果。体外管路采用肝素生理盐水预冲洗对寿命无影响为防止管路凝血和延长滤器寿命，操作者常采取间断生理盐水冲洗管路和提高血流速率等措施，但均难达到目的28级证据29级证据。不仅如此，反复多次管路冲洗还可增加血流感染的风险。管路使用过程中的护理，间断冲洗推荐意见 4 应用抗凝剂的 CRRT，不建议常规应用生理盐水间断冲洗管路。C 级五、置换液输注方式置换液输注方式有两种：前稀释(置换液和动脉端血液混合后再进入滤器)和后稀释(置换液和经滤器净化过的血液混合后回流到体内)。一般认为前稀释方式滤器寿命较长，而净化血液的
11、效率较低30级证据。然而，有研究提示，采取前稀释或后稀释方式输注置换液，对肌酐和尿素氮的清除率无显著差异31级证据。另一项随机对照交叉试验提示，体外管路血栓发生率在前、后稀释方式无显著差异32级。置换液前后稀释对血栓和溶质清除无差异六、RRT 的抗凝问题如无出血风险的重症患者行 CRRT时，可采用全身抗凝；对高出血风险的患者，如存在活动性出血、血小板2、APTT60s 或 24h内曾发生出血者在接受 RRT治疗时，应首先考虑局部抗凝。如无相关技术和条件时可采取无抗凝剂方法。普通肝素抗凝：普通肝素的分子量在 530ku，半衰期在 11.5h33，不能被滤器清除34，可被鱼精蛋白拮抗。普通肝素抗凝
12、有较高出血风险、诱导血小板减少的风险(heparin-inducedthrombocytopenia,HIT)，且 AT缺乏的患者不适用，使全身抗凝的临床应用受到一定限制；但肝素易获得、抗凝效果容易监测、价格低廉，且鱼精蛋白的拮抗作用可靠，因此临床应用较多。1.全身抗凝方案：肝素全身抗凝由于出血风险高于局部抗凝，故仅适用于无出血风险（无活动性出血且基线凝血指标基本正常）的患者。一般首次负荷剂量 20005000IU 静注，维持剂量 500-2000IU/h35；或负荷剂量 2530IU/kg 静注，然后以 510IU/（kgh）的速度持续静脉输注36,37。需每 46h 监测 APTT，据此调
13、整普通肝素用量，以保证 APTT维持在正常值的 11.4 倍38。肝素抗凝方法和监测方法推荐意见 5 无活动性出血且基线凝血指标基本正常患者的 RRT,可采用普通肝素全身抗凝，并依据 APTT或 ACT调整剂量E 级2.局部抗凝：对有出血风险的患者可采用局部抗凝；有人认为肝素局部抗凝可能有利于延长滤器寿命，但未被临床研究证实。在肝移植患者中肝素局部抗凝的管道寿命与肝素全身抗凝无差异39级证据，但也有研究认为肝素局部抗凝的滤器寿命较低分子量肝素短30。肝素局部抗凝，一般以10001666IU/h 滤器前持续输注，并在滤器后按 1mg:100IU（鱼精蛋白：肝素）比例持续输注鱼精蛋白，使滤器前 A
14、CT250s和患者外周血 ACT30mmol/L)、药物应用过量且可被透析清除、高钾血症(K+6.5mmol/L)或血钾迅速升高、怀疑与尿毒症有关的心内膜炎、脑病、神经系统病变或肌病、严重的钠离子紊乱(血 Na+160mmol/L或39.5)、病理性凝血障碍需要大量血制品。符合上述标准中任何 1项，即可开始 CRRT，而符合 2项时必须开始 CRRT。但是，上述建议没有确切的循证医学依据。多数文献认为早期行 RRT治疗可能是有益的，但“早期”的标准并不一致。RIFLE 分级标准诞生后，赞同采用该标准定义 ARF的越来越多，有可能从中为早期 RRT提供可用的方案53。专家建议指征尿量和肌酐是 R
15、IFLE分级采用的两个指标。采用尿量和（或）肌酐作为指标决定 RRT时机究竟孰优孰劣，尚无定论。根据一项对 560名肾脏病和 ICU专家的问卷调查发现，接近一半的专家将单纯的少尿作为 RRT开始的指征54。Bou-manC 等对合并 ARF的重症患者(n=106 例)进行的 RCT研究显示，早期血滤组(持续少尿12h)的 28d存活率和肾功能恢复率与晚期血滤组尿素40mmol/L 和（或）氧合指数150mmHg，PEEP10cmH2O的差异无统计学显著性意义55（级证据） 。该研究的晚期血滤组有半数患者血清 BUN水平未达 40mmol/L，由于肺部原因而不得已提前行 CVVH，这一设计中的缺
16、陷可能是影响结果的重要原因，即便如此，至少表明早期血滤未引起存活率降低。在一项心脏手术后接受 CVVH治疗的回顾性队列研究中观察到，以利尿剂应用后 8h内尿量少于 100ml为指标行 CVVH的早期组住院死亡率低于晚期(无论尿量多少，BUN30mmol/L、Cr250mol/L 或胰岛素-葡萄糖治疗后血 K+仍6mmol/L)CVVH 治疗组，提示以少尿为指标的早期 CVVH有利于改善预后56级证据。Demirkilic 的历史性回顾研究也得出相似的结论，他在 1992年到 1996年期间，将心脏手术后血肌酐超过 443mol/L 或应用葡萄糖-胰岛素后血钾仍超过 5.5mmol/L，而无论尿
17、量多少作为 CVVHDF的指征；而在 1996年至 2001年期间，以术后连续 8小时尿量少于 100ml，给速尿 50mg无效即行 CVVHDF，结果发现，后组开始 CVVHDF治疗的时间明显提前，ICU 留滞天数、病死率和住院病死率、平均住院天数均显著缩短57级证据。然而，最近也有研究者用血肌酐值作为指标，结果显示，血肌酐309mol/L 时接受 RRT治疗，其疗效显著好于血肌酐309mol/L 接受 RRT的患者58级证据。以 BUN作为 RRT开始指标的创伤患者（n=100）回顾性研究表明，早期组（平均 BUN15mmol/L时接受 RRT）的存活率高于晚期组（平均 BUN43mmol
18、/L时接受RRT）(39%vs20%)，然而两组患者接受 RRT前肌酐水平无差异,显然与前一研究持有不同的观点59级。以肾衰时间为指标的研究，显示肾衰发生时间5 天接受 RRT治疗的效果。不一而足，采用何种指标，如何界定，仍无结论，然而，所有研究结果都认定早接受 CRRT的疗效优于晚接受治疗60。定义早期 RRT的指标：尿量、BUN、Cr 和时间推荐意见 8 急性肾功能衰竭发生后，宜尽早行 RRT治疗。D 级2.模式选择ICU病房采取的 RRT模式主要有 CVVH、CVVHD、CVVHDF 等连续模式和 IHD等间断模式。瑞典一项 ARF的多中心回顾性队列研究中，采用 CVVH治疗的 ARF患
19、者同 IHD组相比，尽管死亡率没有差异，但是肾功能恢复率前者显著增高61级证据，而且 CVVH更适合热卡需求高、血液动力学不稳定的患者，而 IHD的优点主要是快速清除电解质和代谢产物62级证据。Augustine 等在一项 80例并发 ARF重症患者的 RCT研究中证明，同样 CVVHD较 IHD在稳定血液动力学和清除体液方面更加有效，只是总体住院病死率和肾功能恢复率无差异63级证据。上述 3个研究比较了单一清除溶质机制对预后的影响，结果发现，模式对死亡率无影响，CRRT 在肾功能恢复率、稳定血液动力学和清除过多的体液方面更加有优势。Mehta 则比较了 CVVHDF和 IHD的疗效，结果发现
20、，肾功能恢复率无差异，然而接受了足够治疗剂量的存活患者，CVVHDF 的肾脏功能完全恢复率(92.3%)显著高于 IHD(59.4%)；进一步交叉试验显示，先接受 CVVHDF再接受 IHD治疗的患者肾脏完全恢复率(44.7%)显著高于先接受 IHD再接受CVVHDF的患者(6.7%)64级证据。Jacka 的研究也得出相同的结论，CVVHDF 的肾功能恢复率(87.5%)显著高于 IHD(35.7%)65级证据。另外一项研究显示，尽管两个模式的 28天、60 天和 90天生存率、肾脏支持时间、ICU 留置时间和住院天数无差异，但是 CVVHDF低血压的发生率低于 IHD66级证据。2002年
21、 Kellum67级证据的研究是唯一认为 CRRT可以降低 ARF患者死亡率的荟萃分析：在对疾病的严重度和研究质量进行调整后，显示 CRRT的死亡率显著低于 IRRT；在其中 6个疾病严重度相似的研究中，CRRT 死亡率也显著降低。同一年 Tonelli的荟萃分析却得出不同的结论：CRRT 与 IRRT的存活率无差异68级。其后随着新的研究出现，2007 年后的 3个荟萃分析都显示 CRRT与 IRRT不影响ARF患者预后69-71级。上述循证医学证据显示，虽然 CRRT和 IRRT在对 ARF重症患者死亡率影响方面无显著差异，但 CRRT在肾功能恢复率、稳定血液动力学和清除过多体液方面的疗效
22、优于 IRRT。因为 ICU的患者往往伴有血液动力学的紊乱和毛细血管渗漏导致的体液潴留，所以重症患者 ARF的治疗推荐 CRRT。比较 CRRT和 IRRT的优缺点，CVVH 优于 IHD；CVVHDF 优于 IHD；CRRT 优于 IRRT。尽管生存率无影响，但是 CRRT在肾功能恢复率、稳定血液动力学和清除过多体液方面的疗效优于 IRRT推荐意见 9 重症患者合并 ARF的肾替代治疗模式推荐 CRRT。D 级持续低效血液透析(Slowextendeddailydialysis/sustained low-efficiencydialysis,SLED)是近来发展起来的一个模式。2004 年
23、，Kumar 研究发现，SLED 在稳定血液动力学和清除小分子溶质方面比CVVHD更有效15,72，而且 SLED的滤器或管路内凝血发生率显著低于 CVVHD，但是循证医学证据较少，其对重症患者的疗效难以肯定。介绍一种较新的模式 SLED3.治疗剂量目前对治疗剂量的研究主要是针对 CVVH、CVVHDF 和 IHD。分别观察 CVVH、CVVHDF 和 IHD的治疗剂量(1)CVVH治疗剂量在 Ronco等一项多中心、大样本（425 例 ARF患者）的 RCT研究中，按 CVVH的剂量将患者分为20ml/kg/h、35ml/kg/h、45ml/kg/h3 组，采用后稀释法，结果发现 20ml/
24、kg/h组的患者存活率显著低于后 2组，提示 ARF患者的 CVVH治疗剂量不低于 35ml/kg/h4级证据。另一项 RCT交叉研究比较了11例感染性休克并发 ARF的患者，也发现高剂量 CVVH（6L/h）可以降低去甲肾上腺素的用量，也更容易维持平均动脉压在目标水平73。目前，ARF 接受35ml/kg/h 的 CVVH治疗剂量已被广泛接受。CVVH的治疗剂量不低于 35推荐意见 10 重症患者合并 ARF时，CVVH 的治疗剂量不应低于 35ml/kg/h。B 级(2)CVVHDF治疗剂量CVVHDF系利用对流与弥散清除溶质，其治疗剂量与单纯 CVVH的治疗剂量不能等同。206例 ARF
25、重症患者的 RCT研究显示，在 CVVH(1-2.5L/h,25ml/kg/h)基础上加 1-1.5L/h透析剂量的CVVHDF(42ml/kg/h)，其 28天、90 天生存率显著高于单纯 CVVH75I级证据，这个研究的缺点是两个不同模式下比较治疗剂量难以得出一定是因为治疗剂量升高导致生存率提高的结论。2008 年的一项RCT(1124例)研究探讨了治疗剂量对预后影响，结果显示，接受加强治疗剂量(35.8ml/kg/h)患者的 60天死亡率与标准治疗剂量(22ml/kg/h)的患者无显著差异(51.2%vs48%)。然而，这些患者接受的 RRT模式不同，血液动力学稳定的患者接受 IHD，不
26、稳定的患者接受 CVVHDF或 SLED76I级证据。该研究纳入的均是重症患者，而对流和弥散机制在清除溶质方面是不同的，所以在不同模式下进行比较治疗剂量不能排除受此影响，故其证据力度明显降低。Tolwani 研究(200 例)比较 CVVHDF不同治疗剂量的效果表明，35ml/kg/h治疗剂量的 30天存活率(49%)与 20ml/kg/h的存活率(56%)无统计学差异；高治疗剂量患者的院内存活率和肾功能恢复率(69%)与标准治疗剂量(80%)无统计学意义77级证据。所以，高治疗剂量的 CVVHDF是否有利存在争议。不同模式进行比较治疗剂量，不恰当；同一模式比较剂量对存活率无差异。(3)IHD
27、血液透析的治疗剂量用尿素清除指数 Kt/V表示，K 是尿素清除率，t 是治疗时间，V 是分布容积6。146例重症患者伴肾衰的 RCT研究显示78I 级证据，每天接受 IHD可更好的控制氮质血症，多元回归分析显示，低频次的 IHD是死亡的独立危险因素，每天接受 IHD治疗的患者，其存活率显著高于隔天治疗患者。35ml/kg/h 的 CVVH治疗剂量相当于单次 IHD1.4Kt/V/day7。虽然上述研究支持高治疗剂量 IHD可以改善 ARF患者预后，但是恰当的治疗剂量尚无循证医学证据。IHD治疗剂量表示方法，无合适剂量推荐全身感染治疗指征血液滤过可以清除过多的炎症介质，因此已用于全身感染的治疗7
28、9-81，但是支持这一观点的多数文献是非对照研究，需进一步 RCT研究82。2002 年，RoncoC 等74级证据认为，CVVH 并不能作为感染性休克的辅助治疗，除非伴有 ARF。最近对 80例全身感染伴多器官功能障碍患者的 RCT研究显示83级证据，小剂量(25ml/kg/h)CVVH 治疗组病情反而恶化（发生功能障碍的器官数比对照组多） ，但是高剂量 CVVH是否有益未进行研究。这两个研究是 CVVH模式下采用低治疗剂量得出的结果，而提高治疗剂量或加用透析则显示出良好疗效。接受 HVHF治疗的 20例感染性休克患者，血液动力学、组织灌注和酸碱平衡紊乱均显著改善，且住院死亡率较预测死亡率(
29、APACHEII 和 SOFA系统预测死亡率)显著降低84级证据。烧伤伴全身感染患者随机接受 CVVHDF治疗可显著降低血内毒素、TNF-alpha、IL-1beta、IL-6 和 IL-8的水平，然而住院时间、死亡率并无显著差异85级证据。Bellomo 等专家提出，高流量血液滤过可以显著改善感染性休克患者的血液动力学和提高生存率86,87，认为 HVHF是全身感染、感染性休克和 MOF的辅助治疗手段79,88。基于目前的认识，全身感染患者采用高治疗剂量的血液滤过对改善预后是有益的。血液滤过是否可以用于全身感染辅助治疗，发现 HVHF是有益的。模式采取 RRT治疗全身感染的目的主要是调控炎症
30、介质的浓度，以降低其对机体的损伤，应采取以对流机制为基础的模式。有研究表明：33 例全身感染患者随机分为 6hCVVH组(35ml/kg/h)和 6hHVHF组(100ml/kg/h)，结果发现，HVHF 通过清除感染性休克患者血清内 IL-6、IL-1 等炎症介质显著改善 SOFA和住院天数，其疗效优于常规的 CVVH89级证据。这个研究表明，尽管两个模式的机制均为对流，然而剂量的差异带来疗效的不同。另外一项前瞻、国际性和非随机研究84级证据也支持 HVHF可以治疗全身感染，给予单次 12小时 HVHF治疗后，20 例需要去甲肾上腺素维持血压的感染性休克患者，血液动力学、组织灌注和酸碱平衡均显著改善，且住院死亡率较预测死亡率(APACHEII 和 SOFA系统预测死亡率)显著降低。除HVHF外，血浆滤过联合血液吸附治疗感染性休克可获得比 CVVH更加显著的疗效90级证据。上述的
