1、【 标准与讨论】中国多发性骨髓瘤诊治指南(2017 年修订)作者：中国医师协会血液科医师分会 中华医学会血液学分会 中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会本文刊于：中华内科杂志, 2017,56(11) : 866-870多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第 2 位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM 的诊断和治疗得以不断改进和完善，每两年一次的中国 MM 诊治指南的更新对于提高我国 MM 的诊治水平具有重要意义。临床表现 MM 常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即C
2、RAB症状血钙增高(calcium elevation)，肾功能损害(renal insufficiency)，贫血(anemia)，骨病(bone disease)，详见诊断标准，以及淀粉样变性等靶器官损害等相关表现。诊断标准、分型、分期一、诊断所需的检测项目(表 1)1,2对于临床疑似 MM 的患者，针对 MM 疾病要完成基本检查项目的检测，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。二、诊断标准参考美国国立综合癌症网络(NCCN)及国际骨髓瘤工作组(IMWG)的指南3 ，诊断无症状骨髓瘤(冒烟型骨髓瘤)和有症状骨髓瘤(活动性骨髓瘤)的标准见表 2，表3。三、分型依照异常增殖
3、的免疫球蛋白类型分为：IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM 型、IgE 型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据轻链类型分为 型和 型。四、分期按照传统的 Durie-Salmon(DS)分期体系4和修订的国际分期体系(R-ISS)5进行分期(表 4，表 5)。鉴别诊断 MM 需与可出现 M 蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS) 、华氏巨球蛋白血症(WM)、冒烟型 WM 及 IgM 型 MGUS、AL 型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤(骨或骨外)、POEMS 综合征、反应性浆细胞增多症(RP)、浆母细胞性淋巴瘤 (PBL)、单克隆免疫球蛋白相关肾损害(MGRS)
4、6，骨损害需与转移性癌的溶骨性病变等鉴别。其中，MGRS 是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近 MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是 M 蛋白沉积等病变所致。MM 的预后评估与危险分层 MM 在生物学及临床上都具有明显的异质性，建议进行预后分层。MM 的精准预后分层仍然在研究探索中7,8。MM 的预后因素主要可以归为宿主因素、肿瘤特征和治疗方式及对治疗的反应 3 个大类，单一因素常并不足以决定预后。宿主因素中，年龄、体能状态和老年人身心健康评估(geriatric assessment ，GA) 评分可用于评估预后。肿瘤因素中，Durie-Salmon 分
5、期主要反映肿瘤负荷与临床进程；R-ISS 主要用于预后判断(表 5)。此外，Mayo 骨髓瘤分层及风险调整治疗(Mayo Stratification of Myeloma And Risk-adapted Therapy，mSMART)分层系统也较为广泛使用，以此提出基于危险分层的治疗(表 6)。治疗反应的深度和微小残留病(MRD)水平对 MM 预后有明显影响。疗效评判标准参考 2016 年 IMWG 疗效标准9，分为传统的疗效标准和 MRD 疗效标准，建议仅在有条件单位开展MRD 检查进行疗效评价。传统疗效标准包括严格意义的完全缓解(sCR)、完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)
6、、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、疾病稳定(SD) 、疾病进展(PD)。MRD 疗效评价标准包括持续 MRD 阴性、流式 MRD 阴性、测序 MRD 阴性和原有影像学阳性的 MRD 阴性。MRD 检测在 CR 的基础上进行。下文各疗效评判标准中，连续两次检测是指在开始新的治疗方案之前的任意时间点进行的两次检测。一、传统的 IMWG 疗效标准1sCR(严格意义的完全缓解)：满足 CR 标准的基础上加上血清游离轻链(FLC)比值正常以及经免疫组化证实骨髓中无克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞的定义为应用免疫组化方法检测连续两次 /41 或2CR(完全缓解)：血清和尿免疫固定电泳阴性，软组织浆细胞瘤
7、消失，骨髓中浆细胞3VGPR( 非常好的部分缓解)：血清蛋白电泳检测不到 M蛋白，但血清和尿免疫固定电泳仍阳性；或 M 蛋白降低90%且尿 M 蛋白 90%。4PR( 部分缓解 )：(1)血清 M 蛋白减少50%，24 h 尿 M蛋白减少90%或降至5MR( 微小缓解 )(仅用于难治/复发 MM 的评价)：血清 M蛋白减少 25%49%并且 24 h 尿轻链减少 50%89%。如果基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变 SPD 缩小25%49%。溶骨性病变的数量和大小没有增加(可允许压缩性骨折的发生)。6SD(疾病稳定)：不符合 CR、VGPR、PR、MR 及 PD 标准，同时无新的骨质病变
8、或原有骨质病变进展的证据。7PD(疾病进展)：符合以下 1 项即可(以下所有数据均与获得的最低数值相比)：(1) 血清 M 蛋白升高25%(升高绝对值5 g/L)或 M 蛋白增加10 g/L(基线血清 M 蛋白50 g/L时)；(2)尿 M 蛋白升高25%(升高绝对值200 mg/24 h)；(3)如果血清和尿 M 蛋白无法检出，则要求受累与非受累血清 FLC 之间的差值增加25%(增加绝对值100 mg/L)；(4)如果血清和尿中 M 蛋白以及血清 FLC 都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高25%(增加绝对值10%)；(5) 出现新的软组织浆细胞瘤病变：原有 1 个以上的可测量病变 SPD
9、从最低点增加50%，或原有的1 cm 的病变其长轴增加50%；(6)循环浆细胞增加 50%( 在仅有循环中浆细胞作为可测量病变时应用，绝对值要求至少为 200 个细胞/l) 。8临床复发(clinical relapse)：符合以下 1 项或多项：(1)出现新的骨病变或者软组织浆细胞瘤(骨质疏松性骨折除外)；(2)明确的(可测量病变 SPD 增加 50%且绝对值1 cm)已有的浆细胞瘤或骨病变增加；(3)高钙血症；(4)Hb 下降20 g/L(与治疗或非 MM 因素无关)；(5) 从 MM 治疗开始血肌酐上升176.8 mol/L(2 mg/dl)并且与 MM 相关；(6)血清 M蛋白相关的高
10、黏滞血症。9CR 后复发(relapse from complete response)：符合以下 1项之一：(1)免疫固定电泳证实血或尿 M 蛋白再次出现；(2)骨髓浆细胞比例5%；(3) 出现 PD 的任何其他表现。二、IMWG MRD 疗效标准(以下疗效评估标准目前国内大多数单位尚无法开展)1持续 MRD 阴性(sustained MRD-negative)：新一代流式(new generation flow，NGF)或新一代测序 (new generation sequencing，NGS) 检测骨髓 MRD 阴性并且影像学检测阴性，至少间隔 1 年两次检测均为阴性。进一步的评估用 M
11、RD 阴性持续时间描述，例如5 年 MRD 阴性。2流式 MRD 阴性(flow MRD-negative)：NGF 检测显示骨髓无表型异常的克隆性浆细胞，流式采用 EuroFlow 标准操作规程(或者应用经过验证的等效方法)，最低检测敏感度为105 个有核细胞中可检测出 1 个克隆性浆细胞。3测序 MRD 阴性(sequencing MRD-negative)：NGS 检测显示骨髓无克隆性浆细胞，克隆定义为应用 LymphoSIGHT 平台(或者经过验证的等效方法)进行 DNA 测序，未发现有两个相同的序列。最低检测敏感度为 105 个有核细胞中可检测出 1 个克隆性浆细胞。4原有影像学阳性
12、的 MRD 阴性(imaging-positive MRD-negative)：要求 NGF 或 NGS 检测 MRD 阴性，并且原有PET-CT 上所有高代谢病灶消失，或者病灶标准摄取值(SUV)低于纵隔血池，或者低于周围正常组织的 SUV 值。5MRD 阴性后复发(relapse from MRD negative)：失去MRD 阴性状态(NGF 或者 NGS 证实存在克隆性浆细胞，或影像学提示 MM 复发)；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中 M 蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞5%；出现任何其他疾病进展情况(例如新的浆细胞瘤、溶骨性破坏或高钙血症)。 MM 的治疗与随访监测一、MM 的初始治疗
13、(一) 无症状骨髓瘤暂不推荐治疗，高危无症状骨髓瘤可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验。(二) 孤立性浆细胞瘤的治疗无论是骨型还是骨外型浆细胞瘤首选对受累野进行放疗(45 Gy)，如有必要则行手术治疗。疾病进展至 MM 者，按 MM 治疗。(三) 有症状骨髓瘤的初始治疗1诱导治疗：患者的年龄(原则上65 岁)、体能及伴随疾病状况决定其造血干细胞移植条件的适合性。移植候选患者应注意尽量不选用损伤造血干细胞并影响其动员采集的方案，硼替佐米皮下使用可减少周围神经病变发生率。适于移植患者的诱导治疗可选下述方案：硼替佐米/地塞米松(VD)来那度胺 /地塞米松(Rd)10来那度胺/硼替佐米/地塞米松(
14、RVd) 硼替佐米/阿霉素/ 地塞米松(PAD)硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松(VCD)硼替佐米/沙利度胺/ 地塞米松(VTD)沙利度胺/阿霉素 /地塞米松(TAD) 沙利度胺/地塞米松(TD)沙利度胺 /环磷酰胺/ 地塞米松(TCD)长春新碱/阿霉素/地塞米松(VAD)不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案：马法兰/醋酸泼尼松/硼替佐米(VMP)马法兰/醋酸泼尼松/ 沙利度胺(MPT)马法兰/醋酸泼尼松/来那度胺(MPR)马法兰 /醋酸泼尼松(MP)2自体造血干细胞移植(ASCT)：肾功能不全及老年并非移植禁忌证。相比于晚期移植，早期移植者无事件生存期更长。对于原发耐药患者
15、，ASCT 可作为挽救治疗措施。对于移植候选者，建议采集足够 2 次移植所需的干细胞量。若第 1 次移植后获得 CR 或 VGPR 者，可不考虑序贯第 2 次移植；若首次移植后未达 VGPR，可序贯第 2 次移植。高危患者可能更能获益于双次移植。序贯第 2 次移植一般在首次移植后 6 个月内进行。3巩固治疗：为进一步提高疗效反应深度，以强化疾病控制，对于 ASCT 后未获得 CR 以上疗效者，可采用原诱导方案短期巩固治疗 24 个疗程。4维持治疗：维持治疗可延长疗效持续时间以及无进展生存时间。可选用来那度胺、硼替佐米或沙利度胺单药，或联合糖皮质激素。5异基因造血干细胞移植：年轻、高危患者可考虑
16、异基因造血干细胞移植。二、复发 MM 的治疗随着新药的广泛应用，MM 患者的缓解深度及缓解持续时间越来越好，但是患者最终仍将复发或进展。复发患者的异质性较大，需要对复发患者进行个体化评估以决定治疗的时机及药物。针对复发 MM 的治疗开始之前，通过包括完善病史、体检、细胞遗传学检测以及针对SLiM-CRAB相关检查，来明确是仅有生化复发还是临床复发或活动性复发。仅有生化复发的患者不需要立即治疗，这些患者如果出现单克隆球蛋白增速加快(如 3 个月或更短时间增加 1 倍)时，才应该开始治疗。对于无症状的生化复发患者，受累免疫球蛋白上升速度缓慢，仅需观察，建议 3 个月随访 1 次。对于伴有 SLiM
17、-CRAB 的临床复发患者，需要尽快启动治疗。对于 6 个月以内复发的患者，可换用其他作用机制的药物联合方案；对 612 个月复发的患者，首选换用其他作用机制的药物联合方案，也可使用原药物再治疗；对于 12 个月以上复发的患者，可使用原方案再诱导治疗，也可换用其他作用机制的药物方案。如果从未使用过某一类(种)新型作用机制的药物，首选包含这类(种)药物的方案。对于复发的 MM 患者，应尽可能延长患者的治疗时间。治疗方案：首先推荐进入适合的临床试验。伊沙佐米/来那度胺/地塞米松(IRd)11。硼替佐米、来那度胺、沙利度胺是治疗复发 MM 的关键药物，常与在功能上具有相加或协同作用的药物(如蒽环类、
18、烷化剂、糖皮质激素)联合使用，具体参见初治方案。条件合适者进行自体或异基因造血干细胞移植。对于对硼替佐米、来那度胺双耐药的患者，可以考虑 DCEPV、DT-PACEV 方案(其中沙利度胺可用来那度胺代替)。三、原发耐药 MM 的治疗换用未用过的新方案，如能获得PR 及以上疗效，条件合适者应尽快行 ASCT；符合临床试验者进入临床试验。除以上方案外，有以下方案可供选择：地塞米松/环磷酰胺/ 依托泊苷/顺铂 硼替佐米(DCEPV)地塞米松/ 沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/ 依托泊苷硼替佐米(DT-PACEV) 大剂量环磷酰胺(HD-CTX)低剂量环磷酰胺/ 醋酸泼尼松(CP)四、支持治疗1骨病
19、的治疗：口服或静脉使用双膦酸盐(包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸)。双膦酸盐适用于所有需要治疗的有症状 MM 患者。无症状骨髓瘤不建议使用双膦酸盐，除非进行临床试验。静脉制剂使用时应严格掌握输注速度。静脉使用双膦酸盐建议在 MM 诊断后前 2 年每月 1 次、2年之后每 3 个月 1 次持续使用。口服双膦酸盐可以长期使用。若出现了新的骨相关事件，则重新开始至少 2 年的治疗。使用前后注意监测肾功能，并根据肾功能调整药物剂量。如果在原发病治疗有效的基础上出现肾功能恶化，应停用双膦酸盐，直至肌酐清除率恢复到基线值10%。唑来膦酸和帕米膦酸二钠有引起下颌骨坏死的报道，尤以唑来膦酸为多，双膦酸盐使用前应该进行口腔检查，使用中避免口腔侵袭性操作。如需进行口腔侵袭性操作，需在操作前后停用双膦酸盐 3 个月，并加强抗感染治疗。对即将发生或已有长骨病理性骨折、脊椎骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗。低剂量的放射治疗(1030 Gy)可用于缓解药物不能控制的骨痛。在干细胞采集前，避免全身放疗。2高钙血症：水化、碱化，如尿量正常，则日补液 2 0003 000 ml；补液同时合理使用利尿剂以保持尿量1 500 ml/d；药物治疗包括大剂量糖皮质激素、降钙素以及双膦酸盐；应用作用较快的针对原发病治疗的方案如含硼替佐米的方案可快速纠正高钙血症；合并肾功能不全时可行血液
