1、北京大学第一医院妇产科北京家圆医院 郭燕燕,不孕症,概 述,定义： 有正常性生活、未避孕，一年未孕，称为不孕。分为原发性不孕和继发性不孕。 不孕及不能获得活婴为不育。不育的原因多见于流产（早期、晚期）、异位妊娠。 目前，对不孕症，多采用不育一词。,发生率： 在我国缺乏大样的统计，大约为 10%14% 女方因素占40% 男方因素占3040% 男女双方占10%20%,不孕病因分类： 男方因素： 女方因素： 1.生殖道器质性病因 畸形； 炎症或损伤（粘连、梗阻、积水）； 肿瘤、息肉、腺肌症、内异症。 2.内分泌病因 表现为:排卵障碍;输卵管问题;种植过程异常 免疫因素： 不明原因：,不孕症辅助检查,
2、病史,体格检查,妇科检查,（一）排卵障碍病因 1.下丘脑垂体卵巢轴 器质性或功能障碍导致性激素分泌异常及不排卵。 2.卵巢：卵巢具有排卵及分泌雌孕激素的双重功能 卵巢功能紊乱占女性不孕的25%30% 年龄35岁，卵巢功能开始下降，妊娠率也随之下降 卵巢发育不良；排出小卵泡；卵巢功能性肿瘤;PCOS; 卵巢早衰；Lufs；卵巢不敏感综合征等。 3.肾上腺、甲状腺的内分泌失调。 4.烟酒、毒品、药物（包括减肥药）、放射体等。 5.心理因素：收养孩子后，恢复排卵。,一、排卵障碍,（二）排卵障碍辅助检查 1.性激素测试（五项或六项） 月经第24天取血，了解卵巢储备功能 FSH下降 LH下降 E2 下降
3、 病变在下丘脑或垂体 FSH上升 LH上升 E2 下降 病变在卵巢 PRL上升 垂体微腺瘤；高泌乳素血症 T上升 Pcos;卵巢分泌雄激素肿瘤;先天性肾上腺皮质增生 E2 早卵泡期平均40pg 60pg/ml,排卵前2436h达第一高峰 300400pg/ml , 黄体中期为200300 P15.85nmol/L(相当56ng/ml 重量浓度)为有排卵 P10ng/ml（月经第22天或经前6天取血）为有排卵且黄体功能正常 Pcos占无排卵不孕的1/3.,（二）排卵障碍辅助检查 2.B型超声检查 观察卵巢大小： 卵巢过小，3cm者，妊娠率下降，对Gn不敏感 卵巢过大，应用Gn时，易发生OHSS
4、有无多囊，卵泡大小 测量子宫内膜厚度： 卵泡早期 36mm 卵泡中晚期 三线征 排卵前78mm 卵泡成熟时 1014mm 监测排卵：月经第35天时卵泡直径约27mm,当卵泡达10mm时为优势卵泡，生长12mm/d,近排卵时23mm/d,达1820mm时为成熟卵泡。卵泡10mm时每3天监测一次， 1014mm每2天一次，15mm每天一次。,（二）排卵障碍辅助检查 3.宫颈粘液评分 高峰的出现一般在排卵前21天（0为排卵日）。 宫颈外口扩张；粘液多、稀、透明、拉丝等，典型的羊齿结晶。 配合激素检查及B超监测排卵。,（二）排卵障碍辅助检查 4.其它 a. BBT：准确性不高 不能除外 Lufs。方便
5、实用。 b. 内膜活检：少用，有创检查。一次活检也不准确，不能除外Lufs,是诊断LPD的金标准。,（一）病因 输卵管慢性炎症： 常见病原体：STD，如淋菌、沙眼衣原体、支原体；结核杆菌及其他需氧菌与厌氧菌的混合感染。 输卵管伞端闭塞、粘膜受损、输卵管阻塞。 盆腔炎后遗症、盆腔或阑尾手术史。 卵巢或子宫的肿瘤压迫，使输卵管扭曲或阻塞。,二、输卵管问题输卵管必须能拾卵、通畅，蠕动正常（纤毛、平滑肌）,（二）辅助检查 1.输卵管通液 简单安全，可作为初筛手段 操作的刺激可引发输卵管间质部痉挛造成阻塞的假象，故诊断价值有限。 B超监测下通液，或宫腔镜下行输卵管插管通液，可提高诊断价值，但仍不能明确病
6、变部位及程度。 2.输卵管造影（HSG） 对子宫畸形、内膜结核等子宫病变及输卵管阻塞部位的诊断均有价值。仍然不能除外由输卵管痉挛造成的不通畅的假象， 也不能确切诊断病变程度。 3.输卵管镜检查 可观察粘膜病变、梗阻部位及梗阻程度。但也要在 腹腔镜下分离卵管周围粘连后方可进行。,（二）辅助检查 4.腹腔镜下（或联合宫腔镜）行输卵管通液（含色素） 可以检查宫腔内病变，又可检查输卵管通畅情况。检查同时，又可以治疗。尽管仍有因输卵管痉挛引起的假性阻塞（12.5%），但迄今为止，腹腔镜下检查与治疗仍被认为是检测输卵管通畅的金标准。 应用原则： 从简单到复杂 怀疑结核时可首选HSG 如遇到以下情况，应选择
7、腹腔镜（或联合宫腔镜）检查： 年龄35岁；不育时间长；反复多次通液或造影均显示输卵管不通或通而不畅；怀疑有输卵管积水。 做以上检查时，应首先明确男方精液是否正常，女方是否有排卵；在做以上检查诊疗后，指导排卵期同房（或诱导排卵），争取半年内怀孕。,三、种植过程异常,（一）病因 1.子宫畸形 幼稚子宫、单角子宫、双角子宫、子宫纵隔、阴道斜隔、 阴道横隔。 2.子宫肌瘤、腺肌症、腺肌瘤 3.子宫内膜息肉、炎症、结核、粘连。 内膜组织相与月经同期不同步，相差大于2天为异常。,（二）辅助检查 性激素 B超 宫腔镜：粘膜下肌瘤；宫腔粘连；子宫畸形； 子宫内膜增生；息肉。 腹腔镜：盆腔炎症、粘连；子宫内膜异
8、位症 子宫畸形、卵巢囊肿；多囊卵巢； 输卵管病变。,四、精液分析,禁欲三天，手淫取精，2040摄氏度环境下1小时内送检 正常标准：量：2ml以上 液化60 精子密度2010/ml(否则诊为少精、严重少精、无精) 活动力（60内）a25%或a+b50%(否则为弱精症) 形态30%以上为正常形态（如正常形态15%为精子畸形） 存活率75% Wbc 110 /ml 性交试验不能代替精液检查。性交试验只反应宫颈管的容受力及精子穿透力。 颈管精子数（高倍视野下） 妊娠 20 72% 1120 52% 610 25% 宫颈糜烂及颈管炎会影响结果。如精液正常而性交实验多次阴性，可能有免疫性不孕。某些阴道炎、
9、及阴道PH的改变也会对精子造成影响。,总之，不育的原因就是:1.排卵障碍：不能产生正常的卵。2.精子异常： 男方不能产生足够量和活动能力正常的成熟精子。3.生殖道异常：不能正常运送卵子、精子、和受精卵。4.种植过程异常： 受精卵早期发育缺陷；子宫内膜对胚胎容受性差。5.受精的条件是： 正常的卵子、正常的精子、正常生殖道。不育是单因素或多因素的原因，必须男女双方同时检查，治疗也必须男女双方配合。,药物 手术 辅助生育技术,不育症的治疗,药 物,常用促排卵药物： 克罗米芬(CC)；他莫昔芬；来曲唑；绒促性素(HCG)；尿促性素(HMG)； FSH(尿提取；基因重组)；GnRH及类似物（如LHRH）
10、； 黄体酮； 溴隐亭； 以及中医中药治疗。,促排卵治疗包括两个层面的治疗,诱导排卵（ovulation induction，OI）： 以诱导单个卵泡或少数卵泡发育为目的，一般用于有排卵障碍的患者控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）： 多见于IVF-ET的治疗中，患者多有正常的排卵功能，在可控制的范围内以药物诱导多个卵泡的发育和成熟,克罗米酚诱导排卵,克罗米酚是非固醇类激素类似物，抗雌激素作用，弱雌激素作用. 优点: 简便价廉有效安全 多胎妊娠和卵巢过度刺激的风险低副作用: 血管舒缩症状 偶有视觉模糊或闪光点 影响宫颈粘液的质量和子宫内
11、膜形态 LUFS发生率高,克罗米酚治疗时注意事项,纠正内分泌异常后用药：高雄激素、高泌乳素推荐从低剂量开始观察有无排卵：B超、BBT、孕酮测定注意内膜及宫颈粘液情况连续用药不宜超过 12 个周期克罗米酚用药情况分析无反应 20%排卵但未怀孕 45%排卵并怀孕 33%,克罗米酚成功率主要表现在前 3 个周期, 7个周期后未怀孕, 前3周期怀孕率为75,3个cycle无反应的患者 推荐使用Gn,克罗米酚联合用药,CC+Gn（FSH/HMG）： CC 50mg/d，共5日，然后每日肌内注射FSH/HMG 75IU，待卵泡成熟时再用hCG诱发排卵。CC+hCG： 适用于单用CC后卵泡发育良好，但不能自
12、发排卵者。待卵泡成熟时使用hCG 5000IU，肌肉注射。,克罗米酚联合用药,CC+雌激素： CC应用后宫颈粘液少而稠或子宫内膜薄者，可在卵泡中、晚期酌情加服适量的天然雌二醇（1-2mg/d）。CC+溴隐亭： 高PRL时，抑制高PRLCC+皮质激素类： 抑制肾上腺来源的雄激素,促性腺激素 (Gonadotropin, Gn),卵泡刺激素 尿源性（hMG、uFSH） 基因重组人促卵泡素（rFSH）黄体生成素 (Luteinizing, LH)人绒毛膜促性腺激素 (hCG,Gn 应用适应证,内源性低促性腺激素和低雌激素患者无排卵且应用克罗米酚无效不明原因不孕者需要人工辅助受孕的患者,Gn 的生物学
13、作用,FSH/HMG： 对卵泡募集和生长有增强作用，卵泡期应用刺激卵泡的生长和成熟；促进颗粒细胞内的芳香化酶的活性，使雄激素转化为雌激素，增加雌激素水平促进子宫内膜的增殖。LH： 促进卵泡成熟，触发排卵、促进并维持黄体功能hCG： 在结构和功能上都与 LH 相似。大剂量：卵泡成熟时应用，形成 LH 峰，促使卵母细胞成熟，诱发排卵；低剂量：黄体期应用，支持黄体功能,Gn 刺激卵巢,有效性排卵率大于80%妊娠率可达每周期10-40%6个月累积妊娠率可达91%缺点药物价格昂贵风险（OHSS/多胎）用药前应全面检查不育原因的检查，最好行子宫碘油造影或腹腔镜除外输卵管因素,诱导排卵（OI）目的,获得单卵
14、泡发育而不是许多大卵泡发育避免 OHSS 和多胎妊娠的发生,增加妊娠率,Gn 诱导排卵流程,评价卵巢功能：D2-3取血查激素水平和基础卵泡数 决定FSH的起始剂量 给药5-7天开始B超监测 根据卵泡发育情况增加或减少FSH的用量当卵泡达到15mm时停用Gn1-3天，当有一个卵泡直径18mm时可给HCG5000-10000IU 若出现3个以上直径16mm和/或5个直径11mm的卵泡，建议取消IUI治疗周期,或穿刺卵泡或转IVF,hCG 诱发排卵的时机,超声监测 一个卵泡直径 18mm ； 血浆中E2 250-500pg/ml； 考虑子宫内膜因素，内膜8mm；尿LH30IU/L时，48小时内排卵将
15、发生。,促排卵治疗的并发症- OHSS,卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrom，OHSS）是由于患者对外源性促性腺激素高反应造成，发生在超排卵后黄体阶段或妊娠早期的一种严重并发症。可引起血液浓缩，腹水、胸水、少尿、肝肾功能损害、血栓形成，成人呼吸窘迫综合征，甚至危及生命。,OHSS,特征 卵巢体积增大 毛细血管通透性增加病理生理改变 体液从血管内大量渗出，导致胸腹水形 成 血液浓缩，电解质紊乱 肝肾功能受损及血栓形成,OHSS-国内外资料报道,OHSS总体发生率约为23.3%，重度OHSS低于2%；受孕周期发生率为非孕周期的4倍 急性动脉血栓导致眼
16、角膜内出血，继发多发性脑梗十二指肠穿孔急性呼吸窘迫综合症肺水肿死亡（2000年，Shuho报道）脑梗及腹腔内出血下肢深静脉血栓上消化道大出血,OHSS-高危因素,年轻，年龄FSHCC用GnRH-a刺激周期黄体期补充hCG妊娠周期,OHSS-分度,Golan分类法：1轻度：腹胀，恶心、呕吐或腹泻，卵巢增大直径5-10cm。2中度：轻度症状加B超发现腹水，卵巢增大直径大于10cm。3重度：中度症状加临床腹水征和/或胸水或呼吸困难。前述症状伴血浓缩、血粘稠度增加、血容量减少、肾灌注减少、少尿。卵巢增大直径大于12cm。,OHSS-预防,减少Gn用量，缩短用药时间减少诱发排卵的hCG用量减少外源性hC
17、G及内源性hCG：黄体期加用黄体酮支持黄体，不用hCG。诱导排卵时不用hCG而用GnRH-a药物，如达菲林0.05mg-0.1mg终止继续促排卵治疗,OHSS-治疗,是一种自限性疾病轻、中度患者，应注意休息，多饮淡盐水，观察病情发展。 重度患者需住院治疗。主要目的是补充血容量，防止血液浓缩。,OHSS-治疗,监护内容：腹围、体重、记出入量。查血尿常规、凝血功能、肝肾功能、电解质。检查有无胸腔积液，必要时血气分析。支持治疗：纠正血液浓缩，可用晶体溶液如生理盐水、葡萄糖，但不用林格液，因其中含K离子。每日补液量1500-3000ml。少尿时多巴胺3-5ug/Kg.min，扩张肾静脉，增加肾血流。慎
18、用或不用利尿剂，以防血液浓缩。,OHSS-治疗,如有大量腹水，丢失白蛋白较多（每100ml腹水中约含蛋白4-5g），需补充胶体溶液如白蛋白、低分子右旋糖酐、人冻干血浆等，以白蛋白作用效果最佳。穿刺放胸腹水的指征：腹胀造成严重的腹部不适或疼痛；肺部受累（持续的呼吸急促，氧分压降低，胸水）；肾脏受累，对补液反应不够（持续的少尿，血肌酐升高，肌酐清除率下降）。禁忌症：血容量不足或可疑血腹。,OHSS-治疗,静脉补液白蛋白 20-40g低右 500ml5%NS 500-1000mlVc 3.0g5%GS 250ml肝太乐 400mg,OHSS-治疗,放腹水，最多可达40005000ml。术后腹部压砂袋
19、，必要时予抗生素预防感染。放胸水，最多可达2000ml。其他治疗：吲哚美辛具有对抗前列腺素的作用，可以减少液体渗出。肝素1000iu静脉，可以防止血栓形成，一般仅在出现血栓时应用。,OHSS-预后,未妊娠，症状会自然缓解妊娠，症状可持续6周左右，通常不需终止妊娠流产，症状会缓解蛋白质的丢失将需较长时间才能恢复,手 术,（腔腔镜下或开腹）阴道、子宫、输卵管、卵巢、盆腔子宫内膜异位症的手术，pcos的手术。,辅助生育技术,人工授精，包括AID(artificial insemination by donor)体外受精与胚胎移植（in vitro fertilization and embryo t
20、rasfer IVF-ET） 卵细胞内单精子注射（intro-cytoplasmic sperm injection ,ICSI）,复发性流产主动免疫治疗,连续3次或3次以上自然流产称为复发性流产。研究表明，再次流产的概率随着既往流产次数的增加而增加。发生过两次自然流产后，再次自然流产的风险约为35%。因此，近年来，大多数学者倾向于将连续发生2次或2次以上的自然流者称为复发性流产（Recurrent spontaneous abortion RSA）目前在RSA人群中，大约有50%的人群能找出流产的原因.,流 产 的 原 因,一、遗传的原因 需查夫妻双方的染色体 二、生殖器管疾病 生殖系统发育
21、异常 、宫颈机能不全 、子宫 肌瘤、子宫内膜损伤或粘连 。 B超、影像学、宫腹腔镜。 三、内分泌问题 PCOS、黄体功能不全、糖尿 病、甲亢或甲減、PRL、相应化验检查。,四、血栓性疾病1、抗磷脂综合征（Antiphospholipid syndrome.APS）是一种自身免疫疾病，可导致血栓形成。临床标准病理证实的，影像学表现的或既往发生过的小动静脉栓塞 病理妊娠史三次或三次以上的无原因的自然流产史，不明原因的胎死宫内（10周）；先兆子痫或严重的胎盘功能不全。实验室标准：抗磷脂抗体 （包括 狼疮抗凝抗体及抗心磷脂抗体 ） 及抗2糖蛋白抗体确诊APS:至少同时存在一项临床标准和一项实验室标准2
22、、遗传易栓症3、其他血液系统异常 由于叶酸和B12缺少引起的高半胱氨酸血症（叶酸及B12可提高对维生素B6有抵抗的反应性-维生素B6可以治疗高半胱氨酸学症，）遗传性高同型高半胱氨酸血症，在RSA中显著高于正常人群。,五、感染 阴道炎 宫颈炎 及其他病原体感染性疾病 白带 CT UU Mhu TORCH(优生八项)六、血型 ABO Rh 及抗体七、男方精液异常的重要性尚未确定八、烟酒毒物 放射或不良的生活方式可 增加流产率,九、免疫因素约50%的RSA患者未能发现明确的病因。因此，关于RSA病因的探讨就成为生殖免疫学的焦点问题。胚胎是半异己的免疫移植物。正常孕妇血中存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性
23、抗体封闭了母体淋巴细胞对滋养细胞的细胞毒作用。RSA的患者88%封闭抗体（一）正常孕妇仅23%（一）对RSA患者淋巴细胞的主动免疫治疗，可明显地改善RSA的妊娠结局。,治疗方法,其方法是用丈夫的新鲜淋巴细胞给妻子进行皮内注射，刺激妻子免疫系统，使其产生封闭抗体，（抗配偶淋巴细胞的抗体）。当妻子再次妊娠时，这些封闭抗体就能识别胚胎上来自丈夫的抗原，抗原抗体结合产生封闭作用，保护胚胎不被母体排斥，使胚胎得以正常生长发育。,免疫治疗适应症,1、原因不明的早期复发性流产或胎停育（小于12孕周）2、女方年龄偏大（35岁），前次妊娠有流产史，本次妊娠的免疫补救,绝对禁忌症,1、丈夫有各种传染病，尤其是肝炎、梅毒、艾滋病。2、女方为严重的过敏体质，如哮喘、血清病、过敏性荨麻疹或对庆大霉素过敏。,相对禁忌症,1、RSA已找到明确病因2、死胎、畸胎、中晚期流产3、遗传异常（染色体，基因）4、女方生殖系统发育异常5、女方对接种过敏（局部反应强烈）6、女方患急性病，严重慢性病，慢性病的急性发病期，感冒和发热者。,治疗前准备,1、夫妻双方要查感筛八项（乙肝两对半、丙肝、梅毒、艾滋病）肝肾功能，血尿常规。抽血前一日丈夫要清淡饮食、禁酒，抽血当日要禁食，适当饮水，无禁忌症者可进入免疫治疗。2、每周三进行免疫治疗，夫妻双方上午9点前来院。,谢谢大家！,
