1、关键质量属性关和键工艺参数（CQA&CPP）1、 要求：生产工艺风险评估的重点将由生产工艺的关键质量属性（CQA ）和关键工艺参数（CPP）决定。生产工艺风险评估需要保证能够对生产工艺中所有的关键质量属性（CQA ）和关键工艺参数（CPP）进行充分的控制。2、 定义：CQA 关键质量属性：物理、化学、生物学或微生物的性质或特征，其应在适当的限度、范围或分布内，以保证产品质量。CPP 关键工艺参数：此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保产产品的质量。3、 谁来找 CQA&CPP3.1 Subject Matter Experts(SME)在某一特定领域或方面（例如，质量部
2、门，工程学，自 动化技术，研发，销售等等） ，个人拥有的资格和特殊技能。3.2 SME 小组成员：QRM 负责/风险评估小组主导人、研发专家、技术转移人员（如适用） 、生产操作人员、工程人员、项目人员、验证人员、QA、QC、供应商（如适用）等。3.3 SME 小组能力要求矩阵：知识成分 主导人 SME 小组在所用风险评估方法方面的专家级知识 X 不要求所涉及工艺的专家级学科知识 不要求 X有关 ICHQ9 原则和组织机构自己的 QRM 程序的培训 X XGMP 及相关法规和质量政策的知识 X X对所用质量风险排序的理解 X X对人员直观判断的潜在影响及其应对策略的理解 X 不要求主导人可由熟知
3、 GMP 知识和风险评估知识的主题专家担任4、 如何找 CQA&CPP4.1 在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。4.2 列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP 或批生产记录可以提供这些信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。例：关键质量属性判定矩阵属性 测试 关键 or 非关键 工艺控制 orGMP 控制鉴别 所有的鉴别 关键 GMP 控制物化性质 pH、熔点、折光率等 可能关键也可能不关键基于 API 的物理性质和计划用途工艺控制和/或 GMP 控制基于药
4、品性状 物理状态（例如：液体、固体）关键 GMP 控制或工艺控制（工艺条件可能影响物理状态）含量 含量测试 关键 工艺控制纯度 有机（HPLC）、无机（硫酸化灰分、炽灼残渣）、残留溶剂、重金属、手性杂质（手性分析、旋光度）关键 工艺控制粒度 粒度、密度 使用 ICHQ6A 决策树 工艺控制微生物纯度总数、内毒素、热原 使用 ICHQ6A 决策树 工艺控制和/或 GMP 控制（例如：水的质量，环境控制）晶型 晶型测试 使用 ICHQ6A 决策树 工艺控制*如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要 GMP 控制例：关键工艺参数窄范围（和/或难控制） 宽范围（和/或易控制）质量关键的：工艺中一个可调
5、节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属性非关键的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响质量例如：生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物成分的氧化状态和较低的效能柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高的聚集，可能增加影响免疫原性的风险柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除例如：过滤温度柱清洗体积重要：工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的范围内进行维护，以保证操作的一致性非重要的：工艺中一个可调整的参数（可变的），被证明是可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在极端条件下会影响工艺性能
6、工艺例如：生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影响成分质量柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质量或杂质的清除没有影响例如：过滤速度柱清洗流速5、 找 CQA&CPP 之前的必要条件文件资源：保证在评估之前已经具备所有必要的文件。良好培训：保证在开展任何工作之前所有必要的风险评估规程、模板和培训已经就位。评估会议：管理并规划所有要求的风险评估会议。例： 资料需求单序号 文件名称 文件用途1 VMP 明确风险评估的策略要求2 系统影响性评估 确认厂房设施、系统、设备的直接影响系统3 工艺注册文件 保持风险分析与注册工艺的一致性4 工艺描述5 工艺流程图6 批记录（如适用）熟悉生产工艺、操
7、作单元、中间控制点，支持工艺风险评估的执行7 关键工艺参数（CPP） 基于对生产工艺的理解及历史经验8 关键质量属性（CQA） 基于研发的数据9 产品质量标准 明确法规的要求10 工艺/设备平面布局图 生产工艺/设备信息了解11 设备清单 生产工艺/设备信息了解12 自控系统描述（如适用） 自控系统信息了解6、 怎么找 CQA&CPPICH Q8（R2 ） QbD系统化的方法、 ICHQ9 质量风险管理流程图CQA&CPP 风险评估工具 FMEA6.1FMEA 实施：1. 成立一个评估小组2. 识别已知和潜在的失效模式3. 识别严重性、可能性和可检测性4. 详细说明行为5. 重新评级6. 详细
8、说明剩余的风险7. 完成一个简短的摘要6.2 风险评估：1、列出将要被评估的工序步骤：在生产工艺中有很多影响产品关键质量属性的因素，每个因素都存在着不同的潜在的风险，必须对每个因素充分的进行识别分析、评估，从而来反映工艺的一些重要性质。2、列出将要被评估的工序步骤。工艺流程图，SOP 或批生产记录可以提供这些信息。评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。6.3 风险识别：1、目标产品质量概况（QTPP ）：详细列举目标产品的适应症、给药途径、剂型、性状、包装形式、微生物限度等概况。2、生产工艺：列举完整的工艺流程图及详细步骤。3、操作单元的识别：一个在生产工艺中独立的步骤或操作，对工
9、艺和操作进行定义以实现一个特殊的工艺目标。对生产工艺中各个操作单元进行识别。4、关键质量属性的识别：对生产工艺中各个操作单元的关键质量属性进行识别。5、关键工艺参数的识别:识别各个操作单元中影响关键质量属性的关键工艺参数。7、找到 CQA&CPP 之后怎么办7.1 风险分析1、风险分析是对所关联已经确认了的危害因素进行评估。2、在确定了关键工艺参数之后，将针对每个已经确定的关键工艺参数进行分析，分析其失效时可能产生的危害。3、明确描述确认的原因，可能是一个或多个。7.2 风险评价1、需要对生产工艺风险分析时确认的危害进行全面的审查以保证能够确定出所有的潜在风险并对其进行评估。2、全面审查依据当
10、前控制方法进行3、风险评价可以定性或定量描述风险评价严重性（S） 描述高（H ） 预计会对产品质量产生显著的影响中（M ） 预计会对产品质量产生较小的影响。低（L） 预计会对产品质量无影响或很微小的影响可能性（P） 描述高（H ） 发生可能性高。中（M ） 发生可能性中等或是根据知识判断可能会发生的。低（L） 没有发生过，且根据知识判断发生概率微小的可检测性（D） 描述高（H ） 失效随时会被发现。中（M ） 失效通常都能被发现低（L） 失效不太可能被发现。风险级别评价:将把严重性和可能性合在一起来评价风险级别。 将采用如下方法来确定风险级别：风险级别 可能性低 可能性中 可能性高严重性高 风
11、险级别 2 风险级别 1 风险级别 1严重性中 风险级别 3 风险级别 2 风险级别 1严重性低 风险级别 3 风险级别 3 风险级别 2风险优先性评价在此步将对风险优先性进行评价。 在进行评价之后，将风险级别和可检测性合并到一起来确定整体的风险优先性，通过如下方式对风险优先性进行评价：RPN 可检测性低 可检测性中 可检测性高风险级别 1 风险优先级别高 风险优先级别高 风险优先级别中风险级别 2 风险优先级别高 风险优先级别中 风险优先级别低风险级别 3 风险优先级别中 风险优先级别低 风险优先级别低评估的目的，是将每个 CPP 根据其所执行的功能而确定其最高的风险优先级别，而后采用风险优
12、先级别高低来决定适宜的控制方法并确定验证工作的范围。7.3 风险控制风险评估结果（风险优先结果为高或中）用于确定合理的控制措施。应具有选择范围来基于识别的风险提供所需的控制措施。7.4 风险降低1、当风险超过了其可接受水平时，采用质量风险降低和避免程序。风险降低可包括降低危害的严重性和可能性时所采取的措施。提高危害和质量风险的可检测性的程序也被用作风险控制策略的一部分。在实施风险降低措施的过程中，新的风险可能也会被引入到系统中，或者提高了其它已有风险的显著性。因此，合适的做法应当是重新进行风险评估，以确认和评价可能的风险变更。2、推荐的控制措施1) 工艺设计或系统设计的更改；2) 外部规程的应
13、用；3) 增加技术规格的详细信息或格式；4) 增加检查确认工作的程度或力度；5) 其他。3、采取行动如适用的话，则简要描述实际采取的控制行动。4、风险再评估针对计划应用的风险控制措施，以再次确认严重性、可能性和可检测性，并确认实施措施后的风险优先性。5、责任人及指定日期根据计划采取的控制行动指定责任人和完成日期。7.5 风险接受1、是接受风险的决定。风险接受可以是接受残余风险的正式决议，也可以是一个被动决议，其中并没有指定残余风险。对于某些类型的危险，即使最好的质量风险管理也不能完全消除风险。在这些情况下，可以认为已经应用了最佳质量风险管理策略且质量风险也降低到了一个可接受水平。2、风险接受的
14、类型如下：1) 当风险优先性为低时为风险可控；2) 当风险优先性为中时为风险降低但仍存在剩余风险，需要接受剩余风险；3) 当风险优先性为高时需重新进行风险评估，检查是否正确的识别、分析和评价了风险，并采取了相应的风险控制措施；风险控制矩阵例：No. OperationUnit操作单元CPPPotentialFailure可能的失效风险优先性RecommendedControls建议控制方法S P D 风险优先性ResponsiblePersonandTargetDate责任人及指定日期Comments评论增加自控 H L H L 客户/2015 可控混合时间过长H工艺验证 H L H L Au
15、star/2015 可控增加自控 H L H L 客户/2015 可控混合时间混合时间过短H工艺验证 H L H L Austar/2015 可控1. 混合混 混合转 H 增加自控 H L H L 客户/2015 可控速过快 工艺验证 H L H L Austar/2015 可控增加自控 H L H L 客户/2015 可控合转速混合转速过慢H工艺验证 H L H L Austar/2015 可控7.6 风险审核定期进行审核以确保建议的措施能有效降低风险，并且不会给工艺带来新风险。审核和更新的执行应基于变更控制事件和响应，或发现的重要新信息或数据的，例如：失败、偏差、调查及其他纠正预防措施。7.7 风险沟通将对确定风险，建议，措施的执行和剩余风险形成一份报告来供审核和批准。风险评估文件将被维护并遵循变更控制。总结：1、 CQA&CPP 是工艺验证的关注内容2、 FMEA 工具是 ICH Q9 推荐风险管理工具3、 CQA&CPP 评估需要不同的 SME 参与4、 . CQA&CPP 评估应关 注工艺先前知识
