1、2016 年中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(附指南全文)新版指南选摘结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1RAS 检测：推荐对所有结直肠癌肝转移的患者中进行 KRAS 第 2、3 、4 外显子以及NRAS 第 2、3 、4 外显子的检测。RAS 基因是否突变不仅有一定的预后意义，更是抗EGFR 治疗有效性的重要生物学标记物（ 1a 类证据，A 级推荐）。结直肠癌原发灶和转移灶的 KRAS 基因状态大多无差别。2BRAF 检测：建议在 KRAS 基因第 2 外显子野生型的结直肠癌肝转移患者中进行检测，作为预后的评估指标（1b 类证据，A 级推荐）。3UGT1A1 检测：UGT1A1 是伊立替康
2、的药物代谢酶，其基因的多样性会显著影响该酶的活性。非野生型的 UGT1A1 患者接受伊立替康化疗，可能会增加 III 度以上骨髓抑制以及腹泻的风险。4. 错配修复基因（MMR）检测：建议初治年龄小于 70 岁或 70 岁以上但满足 Bethesda标准的结直肠癌患者进行检测，以便更精准地制定治疗策略。免疫组化检测 MMR 的蛋白表达（包括 MLH1、MSH2、MSH6、PMS2），如果存在表达缺失（其中 MLH1 表达缺失患者应检测 BRAF 基因状态并确认其未发生突变）应通过基因测序来确认突变。结直肠癌肝转移的手术治疗手术适应证和禁忌证适应证 （2a 类证据，B 级推荐）结直肠癌原发灶能够或
3、已经根治性切除；根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能（肝脏残留容积3050%）；患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。随着技术的进步，肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素。另外，新近的文献资料已经将切缘不足 1cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等也纳入了适宜手术切除的范畴（4 类证据，C 级推荐）。禁忌证（3a 类证据，B 级推荐）：结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；出现不能切除的肝外转移;预计术后
4、残余肝脏容积不够；患者全身状况不能耐受手术。结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除在肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝，肝切除量低于 50，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建议一期同步切除。有研究认为一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术的并发症和死亡率可能高于二期分阶段手术。能在结肠癌原发灶根治术的同一手术切口或仅适当延长后的切口内完成肝转移灶切除，也是选择一期同步切除的依据之一，但在两切口内（如直肠和乙状结肠癌）一期同步切除并非不允许，只是应更为慎重。急诊手术由于缺少完备的术前检查资料和较高的感染发生机会，不推荐原发结直肠癌和肝脏转移病灶一期同步切除（2c 类证据，
5、B 级推荐）。结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除术前评估不能满足一期同步切除条件的患者，可以先手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后 46 周；若在肝转移灶手术前进行全身治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后 3 个月内进行。可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾向于进行二期分阶段切除肝转移灶。二期分阶段或一期同步切除肝转移灶的选择标准仍在不断修订和完善中113，二期分阶段切除的弊端在于：肝脏转移灶可能在原发病灶切除后进展；累积住院时间明显延长，费用相对高昂；患者必须接受二次手术，并且在等待肝脏手术时承受较大
6、的心理压力119。其优点则在于：手术风险小于一期同步切除；患者能接受肝脏转移灶切除前的治疗等。目前，另一种二期分阶段切除模式（先切除肝转移灶，再切除结直肠原发灶，故也有称作“颠倒模式” 或 Liver First Approach）已引起关注。先行切除肝转移灶可以降低肝转移进展和化疗相关肝脏损害的风险，原发灶（主要是直肠癌）则在经过一定的治疗后再予根治性切除。其手术的并发症和死亡率与传统模式的二期分阶段切除相同，术后 5 年生存率可达38%（3b 类证据，B 级推荐）。近年来家，我国结直肠癌发病率、死亡率逐步升高。上海地区结直肠癌发病已跃居消化道肿瘤首位。秦新裕教授表示，结直肠癌以及肠癌肝转移
7、的早期诊断、手术治疗、综合治疗、相关基础研究已成为国内外研究重点。去年，中山医院完成结直肠癌根治手术超过 1600余例，内镜切除早期结直肠癌 6000 余例，急性结直肠梗阻金属支架引流 300 余例，处于国际领先地位。以结直肠癌肝转移治疗为例，开展预防、创新手术及综合治疗后，结直肠癌术后肝转移发生风险从 25%降至 17%，肝转移手术切除率从 19.2%提高至 35.1%，肝转移手术患者 5 年生存率接近 50%。 全身化疗和肝动脉灌注化疗化疗开始前应充分评估患者的身体状况和肿瘤分期，事先规划好患者的后续治疗和预计有严重化疗毒性反应时剂量和方案的调整。开始治疗时必须考虑患者的分类（详见“多学科
8、团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用”节）、化疗的安全性以及将来手术治疗的可能性。（1）初始化疗对于肝转移灶有潜在 R0 切除可能的患者进行的转化治疗至关重要。转移灶出现的早期退缩（early tumor shrinkage，ETS ）更是预后的重要指标之一。5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案具有较高的转化切除率（1b类证据，A 级推荐），应该作为首选。如果化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率（1b 类证据， A 级推荐）。现有的研究数据显示，RAS 野生型患者化疗联合西妥昔单抗治疗，能明显提高肝转移的切除率 ，因此对于 RAS 野生型患者应首先考虑化疗联合西妥昔单抗
9、（1b 类证据，A 级推荐）。而RAS 突变型患者应考虑化疗联合贝伐珠单抗。FOLFOXIRI 也有较高的切除转化率，但毒性也大，可以作为 5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康化疗联合分子靶向药物治疗的替代方案，尤其在分子靶向药物无法使用且患者体质较好的情况下应该作为首选（1b 类证据，A 级推荐）。目前该方案联合贝伐珠单抗的研究有了较好的临床数据，但仍需进一步深入探讨，可在严格选择的患者中谨慎地应用。对于肝转移灶始终无法 R0 切除的患者，5-FU/LV（或卡培他滨）联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案是首选，也可以联合分子靶向药物治疗（2b 类证据，B 级推荐）。FOLFOXIR
10、I 尽管有较高的反应率，但毒性也较大，是否应在此类患者中应用尚不明确。（2）病情进展后的化疗选择 FOLFOX（或 CapeOX）、FOLFIRI 方案或联合分子靶向治疗，如果病情进展可以考虑互为二线，仍可考虑与分子靶向药物的联合。如果病情第二次进展，则可以改用西妥昔单抗治疗（未用过此类药者）或进行最佳支持治疗（2a 类证据， B 级推荐）。 5-FU/LV 联合分子靶向治疗后如果病情进展，应改用 FOLFOX、FOLFIRI 或CapeOX（均可联合分子靶向治疗），病情再次进展时进行最佳支持治疗（3b 类证据，B级推荐）。（3）诱导化疗后病情缓解或稳定，但肝转移灶仍无法 R0 切除时可考虑进
11、入维持治疗（如采用毒性较低的 5-FU/LV 或卡培他滨单药，均可联合贝伐珠单抗）或暂停化疗，以降低持续高强度联合化疗的毒性反应。（4）上述治疗期间可在适当时机联合应用肝动脉灌注化疗（HAI）或肝动脉化疗栓塞（TACE），有助于延长疾病无进展时间和总体生存期，尤其是 HAI 灌注含伊立替康或阿霉素的药物洗脱微球（Durg-eluting beads，DEB），可以进一步提高疗效。但是单独应用这些治疗并不比全身化疗更具优势。分子靶向治疗在无法切除的结直肠癌肝转移治疗中加入分子靶向药物，其有效性已得到广泛的证实，目前认为化疗联合应用靶向分子药物治疗是提高肝转移灶切除率的最有前景的治疗方法。（1）西
12、妥昔单抗西妥昔单抗为人鼠嵌合型的 EGFR 单克隆抗体，现有的研究已显示西妥昔单抗单用或联合化疗治疗结直肠癌肝转移有良好的临床效果。但是西妥昔单抗只对 RAS 基因野生型患者治疗有较好的效果，而在 RAS 基因突变型患者中应用并不提高疗效。BRAF 的突变与西妥昔单抗的治疗效果无关，而是与疾病的不良预后有关。目前认为可以同西妥昔单抗联合的化疗方案包括 FOLFOX 和 FOLFIRI207,208,257，不建议其与 CapeOX 或 5-FU 推注方案联用 39,295。如果在一线治疗时已使用了西妥昔单抗，在病情进展后也不建议继续使用180。约有 3%的患者会在西妥昔单抗的给药过程中出现严重
13、的输液反应，包括过敏性反应296，应引起足够的重视。（2）贝伐珠单抗贝伐珠单抗为人源化的 VEGF 单克隆抗体，联合化疗作为不可切除的结直肠癌肝转移一线治疗有良好的效果。同样，贝伐珠单抗在肿瘤进展后的二线治疗上疗效也得到了证实（无论一线是否使用过贝伐珠单抗）（3b 类证据，B 级推荐）。但贝伐珠单抗易引起出血和伤口延迟愈合，如在其治疗后需进行手术，建议手术时机选择在最后一次贝伐珠单抗使用后的 68 周。尽管分子靶向药物的治疗效果可喜，但目前的研究资料不建议多种靶向药物联合应用。消融治疗（1）射频消融射频消融术使用方便，安全性好，且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞，但其在结直肠癌肝转移治疗中的地位仍
14、有争议。现有资料表明单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。建议应用时选择肝转移灶最大直径小于 3cm 且一次消融最多 5 枚（5 类证据，D 级推荐）。肝转移灶的解剖位置是制约射频消融应用的另一个方面，肿瘤邻近大血管使瘤内温度下降过快，从而使肝转移灶不能完全消融；同时，也应注意肝外热损伤和针道转移。以下情况应考虑射频消融：一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者；预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径小于 3cm 的转移病灶进行射频消融。（2）微波消融微波消融较之射频消
15、融有一定技术上的优势，如微波的传导不受组织干燥碳化的限制，使肿瘤内部在较短的时间内就可产生较高的温度和更大的消融带，而使肿瘤细胞的坏死更彻底。与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率。（3）冷冻治疗尽管冷冻治疗严格挑选的不可切除的结直肠癌肝转移患者在一定程度上提高了生存率，但是较高的局部复发率和并发症发生率（可达 35%，包括 ARDS 和 DIC 等）限制了该技术的广泛应用。放射治疗对于无法手术切除的肝转移灶，若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效，可考虑放射治疗，但不作常规推荐。由于全肝放射耐受剂量远低于肿瘤细胞所需的致死剂量，常规放射
16、治疗在大的或多发肝转移灶的治疗中仅能起到姑息作用。无肝硬化时的全肝平均安全照射剂量为 30Gy，虽然该剂量可以显著地减轻由于肝转移灶侵犯而引起的疼痛或黄疸，但尚没有依据表明能延长生存期。为了减少放射性肝损伤，采用超分割或限制肝脏受照射体积，针对转移灶的局部剂量可提高到 6070Gy。如果有足够的正常肝脏组织被保护，肝脏的一部分受高剂量照射将不会产生严重的放射性肝病 （3b 类证据，B 级推荐）。随着放疗设备的发展，最近出现的诸如射波刀等立体定向放射治疗（SBRT），对小的（直径 5 cm）不能切除的孤立性肝转移灶进行低分割放疗，结果是安全有效的，放疗前肝功能必须正常，肝脏受到射线的剂量必须在安全范围，以防止严重放射性肝损伤出现。其他治疗方法其他治疗方法包括无水酒精瘤内注射、选择性内放射（Selective internal radiotherapy， SIRT）和中医中药治疗等，但其疗效并不优于上述各项治疗，仅能作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。
