1、糖尿病的综合治疗,饮食控制,药物,运动,糖尿病教育,糖尿病监测,传统理论,2型糖尿病的阶梯治疗,2 型糖尿病治疗策略,Cannes Symposium 98. Insulin Resistance, Type 2 diabetes and Metformin,单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗,联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续,联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗,?,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,饮食、运动和OHA治疗控制不佳（包括OHA原发失效和继发失效）美国40%；但血糖控制的平均水平
2、仍较高Fening等(1995NIH)推测可能有更多的病人需用胰岛素 协和医院 30% （糖尿病门诊每年3万人次）发生急性并发症（如DKA、高渗性昏迷等）处于急性应激（如严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在严重慢性并发症有严重肝肾功能异常、慢性消耗性疾病等明显消瘦难以分型者,?,胰岛素治疗概况,目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素?(1),1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素2型糖尿病使用胰岛素： 美国40%；但血糖控制的平均水平仍较高Fening等(1995NIH)推测可能有更多的病人需用胰岛素 协和医院 30% （糖尿病门诊每年3万人次）
3、,目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素?(2),华东5城市降糖药市场分析磺脲类 46 %双胍类 18.21 %a-糖苷酶抑制剂 21.17 %胰岛素 14.58 %诺和龙及其它 4 % (引自2001年3月糖尿病热点讨论会.上海) 结论: 以美国为参照物,我国至少有25%2型糖尿病应使用而未使用胰岛素,为什么应当使用胰岛素而未使用?,医生原因: 加拿大50%社区或家庭医生不敢或不会用胰岛素(Dr.Thomson2001年4月)病人原因: 认识误区 一曰:胰岛素是激素,激素有副作用 二曰:注射胰岛素会使“非胰岛素依赖型糖尿病”变成 “ 依赖型 三曰:使用胰岛素会上瘾 四曰.用上胰岛素就再也
4、撤不掉 五曰.使用胰岛素需要注射,太麻烦 结论: 糖尿病教育的双重任务:对基层医生和 对病人,胰岛素治疗的方式,早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗,新的理念 2型糖尿病早期胰岛素强化治疗恢复细胞功能,2型糖尿病发病机理的新认识LADA治疗获得的启示已经获得的初步经验,2型糖尿病的发病,胰岛素分泌缺陷,2型糖尿病,胰岛素作用缺陷,遗传影响-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因,遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因,环境母亲及胎儿的因素,胰腺炎, “毒素”及其它,环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺
5、陷：2型糖尿病发病机理,胰岛素 敏感性,胰岛素 分泌,大血管病变,30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低减 血糖代谢 受损 正常糖代谢,Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制P 131156,1997年。）,细胞功能衰竭与2型糖尿病发病,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,细胞功能(%),诊断后年数,UKPDS,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,细胞分泌功能的缺陷主要表现为糖负荷后胰岛素分泌的第一时相进行性降低，高峰滞后及分泌量逐渐减
6、少。因而出现餐时及餐后血糖进行性增高，随着细胞功能失代偿而引起空腹血糖逐渐增高,2 型 糖 尿 病 患 者 胰 岛 素 分 泌 特 点,胰 岛 素 分 泌 搏 动 小 而 不 规 则 缺 乏 进餐后 第 一 时 相 胰 岛 素 分 泌 应 答 餐 后 胰 岛 素 第 二 时 相 分 泌 缓 慢 上 升 ，峰 值 降 低 两 餐 间 不 恢 复 到 基 础 状 态 对 其 它 胰 岛 素 分 泌 促 进 剂 反 应 正 常 ， 葡 萄 糖 增 效 作 用 降 低 或 者 消 失 胰 岛 素 原 分 泌 增 加,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型
7、糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰岛素分泌速率pmol/min,2型糖尿病人的胰岛素分泌模式,胰岛素第一分泌时相的临床意义- 细胞膜上的胰岛素等待释放,维持正常血糖平衡所必需正常肝脏胰岛素化的必需步骤；降低肝糖输出，抑制脂肪分解一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabo
8、lism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905,-细胞功能障碍的多种原因,高血糖(葡萄糖毒性),蛋白质糖基化,-细胞,胰岛素抵抗,脂毒性,细胞凋亡 药物?,胰岛淀粉样变,Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.,2型糖尿病: 葡萄糖毒性在发病机制中的角色,胰岛素分泌异常,葡萄糖,毒性,葡萄糖,毒性,胰岛素抵抗,IGT,IGT,2型糖尿病血糖的升高,2型糖尿病的病理生理高糖毒性学说,长期高血糖可导致细胞功能的损害称为高糖毒性高糖刺激使细胞线粒体产生过量反应性氧化产物（R
9、OS)ROS抑制了细胞内GAPDH，促使糖代谢转向过度利用葡萄糖，激活多元醇途径、AGE、PKC途径和己糖胺途径等4大代谢途径，造成细胞功能异常,高血糖对细胞的损害机理,降低细胞内两种重要的转录因子胰十二指肠同源盒1和胰岛素启动子3b1活性，抑制胰岛素合成 引起慢性氧化应激，抗氧化酶活性降低,DIABETES,2003（ 52）：581,高糖毒性导致胰岛素抵抗的机制,骨骼肌Akt/PKB活性减低，使胰岛素刺激的糖原合成受损脂肪细胞PKC激活，胰岛素受体和IRS磷酸化发生障碍,Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51,骨骼肌和脂肪组织己糖胺途径激活直接导致胰岛素抵
10、抗和高瘦素血症,Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9,脂解作用增加,肌肉和脂肪组织的葡萄糖摄入降低以及肝脏葡萄糖输出增加,高血糖,胰岛素抵抗,细胞功能异常,游离脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰岛素抵抗与细胞功能异常相关联,脂毒性发生机制,脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化减少 脂肪酸的酯化过程中产生了毒性细胞内信号，血糖和脂肪酸的同时升高导致细胞内丙二酰辅酶A的前体柠檬酸堆积,抑制肉毒碱酯酰转移酶1活性,引起细胞内长链脂肪酸酰基辅酶A堆积，并通过ATP敏感的钾通道、蛋白激酶C、解偶联蛋白2等引起慢性毒性反应,遗传,高脂饮食,体力
11、活动,功能正常的脂肪细胞缺乏脂肪组织胰岛素抵抗,FFA,脂肪肝肝糖异生、糖输出,糖尿病,骨骼肌TG葡萄糖利用,胰腺TG沉积细胞凋亡,胰岛素分泌缺陷,胰岛素抵抗,异位脂肪沉积,游离脂肪酸对细胞的影响,影响糖脂代谢关键酶活性或相应基因表达水平FFA影响胰岛素原基因表达细胞氧化磷酸化解偶联，抑制胰岛素分泌胰腺内TG细胞凋亡,在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血浆游离脂肪酸升高天即出现胰岛素分泌受损,FFA促进-细胞凋亡,Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282,胰岛素强化治疗保护LADA患者的胰岛功能,确诊LADA病人70例，随访6年随机分为胰岛素强化
12、组和非胰岛素治疗组治疗开始两组OGTT 0、0.5、1、2、3h各时点C肽水平无差异在第2、4、6年OGTT测C肽检查胰岛功能在第2、4年，胰岛素强化组OGTT各时点C肽水平明显高于发病时，第6年也不低于处发病时。非胰岛素治疗组在4年后OGTT各时点C肽水平明显低于发病时每次OGTT各时点C肽水平胰岛素强化组均明显高于非胰岛素治疗组,中国糖尿病杂志，2003，11（3）,初诊的2型糖尿病胰岛素强化治疗,初诊2型糖尿病22例，血糖F12mmol/L, 2h14mmol/L，HbA1C10.0%CSII治疗2周，血糖F11.1mmol/L须口服非 促胰岛素分泌剂的抗糖尿病药。,中国糖尿病杂志，20
13、03，1,胰岛素强化治疗改善胰岛功能机理,糖毒性,脂毒性,胰岛素,细胞功能,改善胰岛素抵抗,2型糖尿病胰岛素生理性治疗方案,恢复胰岛素早期分泌模拟正常人生理性胰岛素分泌模式三餐前注射短效胰岛素睡前NPH胰岛素泵,胰岛素治疗方案,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐,上午 下午 夜间,NR NR NR Glargine,胰岛素强化治疗方案,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 午餐,上午 下午 夜间,R R R NPH NPH,胰岛素泵强化治疗,胰岛素泵用量计算方法,用泵前总量,用泵总量,基础量,餐前量,每小时基础量,早,中,晚,75%,50%,50%,1/24,1/3,1/3,1/
14、3,80%,胰岛素治疗的方式,早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗,应激性高血糖时胰岛素的使用,心血管疾病患者高血糖的原因,应激性高血糖既往无糖尿病史，在心梗等应激条件下发生的急性高血糖合并糖尿病，病程较长，已经出现B细胞功能衰竭而发生的慢性高血糖,应激性高血糖,无论有无糖尿病史，应激条件下随机血糖11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗,应激性高血糖禁食状态,静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素起始剂量0.1 IU/Kg/h，每小时监测血糖，如果1小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增血糖控制目标：710（mmol/l）,注意,高血糖状态下机体对胰岛
15、素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大一旦血糖降低到10mmol/l左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降,应激状态可进餐,胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效胰岛素类似物+ 睡前NPH或三餐前30分钟注射短效人胰岛素+ 睡前NPH,胰岛素治疗的方式,早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗,口服降糖药原发失效(无效),指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制由于残存 的 细胞在OHA作用下仍不能产生足够的胰岛素,口服降糖药继发失效,指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上原因：
16、- 肝葡萄糖输出 ( 26.1% )胰岛素抵抗 ( 17.3% ) 细胞功能恶化 ( 12.6% ) 原因不明 ( 44% ),口服降糖药失效标准,目前普遍接受的失效标准是：FBG 10 mmol/LHbA1c 9.5 %,口 服 降 糖 药 物 失 效 -糖 尿 病 进 展 的 结 果,每 年 大 约 有 10% 的 2 型 糖 尿 病 患 者 出 现 继 发 失 效糖 尿 病 病 程 为 5 年 时 ， 50% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 岛 素糖 尿 病 病 程 为 15 年 时 ， 60% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 岛 素 -细 胞 功 能 衰 竭 后 ， 任 何 口 服 降
17、 糖 药 物 均 无 法 维 持 血 糖 控 制,胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础,口服药主要和辅助的作用仍然得到发挥内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用节省外源性胰岛素降低医源性高胰岛素血症减少胰岛素的副作用如体重增加、心血管并发症等低血糖危险性减低,胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用,矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对 -细胞的毒性作用,胰岛素治疗的方式,早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗,胰岛素和口服降糖药的联合治疗,磺脲类 双胍类诺和龙 噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂 胰岛素,睡前胰岛素剂量
18、的确定,初始剂量0.2u/kg;检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量,每次增减24u目标:控制空腹血糖在48mmol/L如控制不佳,改为每日2次胰岛素强调个体化 引自亚太地区2型糖尿病政策组 2型糖尿病实用目标和治疗,联合疗法治疗2型糖尿病的评价,口服降糖药加睡前胰岛素（NPH）或甘精胰岛素（长秀霖）一天一次注射无需住院治疗小剂量 414u血浆胰岛素升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药疗效,NPH在临床应用中的局陷,有明显峰值持续时间短 -不足24h,病人注射2次,低血糖,FBG升高,血糖波动大,甘精胰岛素比NPH更好地降低空腹血糖,=0.80，P=0.002,mmol/l,甘精胰岛素组与
19、NPH组4周治疗后空腹血糖的比较,Ref：Pieber TR, et al. Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23(2):157-62,同时达标，甘精胰岛素低血糖危险更少,Ref：Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2003; 52(Suppl 1): A149 Abstract 642-P.,2型糖尿病,NPH,甘精胰岛素,夜间低血糖发生率(事件数/100 患者-年),A1C (%),相同
20、的低血糖危险，甘精胰岛素血糖控制得更好,胰岛素治疗的方式,早期强化治疗短期治疗长期胰岛素口服药配合治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗,胰岛素替代治疗,理由口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）,补充治疗血糖仍不能达标胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症,替代治疗 停用口服降糖 药物，改为胰岛素替代:两次早晚餐前预混胰岛素 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N或 R+N，R，R，N 基础胰岛素作用抑制餐前、夜间的肝糖产生抑制脂肪分解、酮体产生,胰岛素的剂量调整原则 1.从小剂量开始：初始剂量一般为每天每公斤
21、体重0.2U,范围为10-20U。 2.避免发生低血糖：每3-4天根据血糖调整一次胰岛素用量，每次调幅每天2-4U。 3.减少胰岛素的注射次数：最常用30R预混胰岛素早晚餐前半小时皮下注射。特殊情况下也可每天注射3-4次，如中餐后血糖高者，可采用早晚餐前半小时注射30R预混胰岛素，中餐前用少量短效胰岛素，或三餐前用短效胰岛素，若空腹血糖高，可在睡前加一次中效胰岛素。 4.减少胰岛素用量：肥胖或胰岛素用量过大（每天胰岛素用量40U），可加用双胍类或糖苷酶抑制剂或胰岛素增敏剂甚至磺脲类。,影响剂量的因素,内因 1. 1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感， 补充生理量胰岛素即可满足需要。 有的蜜月期，所需
22、剂量可明显减少。 2. 2型糖尿病, 在感染等应激情况时， 有胰岛素抵抗，需量较多。,3. 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞 受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。 4. 动物胰岛素可产生抗体。5. 孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少， 胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗 胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。,6. 肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降， 胰岛素用量减少。 7. 高血糖毒性，使开始胰岛素用量增 加，以后减少。 8. 黎明现象，血皮质醇、生长激素等 分泌，使空腹血糖升高。 9. Somogyi现象，低血糖后反应性高 血糖，胰岛素用量不增反减。,外因,1. 精神因素：精神刺激后，T3T4升 高，
23、肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加。 2. 运动：下肢运动可促进胰岛素吸收，运动 促进糖利用。 3. 进食时间、数量及质量。 4. 药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利 尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。 降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类,药用胰岛素种类,动物胰岛素 猪胰岛素 牛胰岛素 人胰岛素 半生物合成人胰岛素 基因重组人胰島素 胰岛素类似物,动物胰岛素的副作用,免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生,胰岛素按作用时间分类,超短效速效胰岛素类似物： Aspart, Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素: Actrapid中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH长效胰岛素锌悬浊液: P
24、ZI长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin,预混胰岛素诺和灵 甘舒霖30R的特点,30中性可溶性人胰岛素与70中性低精蛋白锌人胰岛素预先混合 中性酸碱度 单组分纯度,针对餐后高血糖您有了更多的选择,对需要更良好控制餐后高血糖的患者，诺和诺德公司为您提供了含有更多短效胰岛素的诺和灵 甘舒霖 50R。,双相胰岛素的概念-人胰岛素30R,双时相预混胰岛素治疗方案探讨,两次注射/日两次预混胰岛素优点：简单,口服药失效的患者，继续服用多种口服药，开销大， 血糖控制差。 持续的高血糖会导致各种脏器严重的并发症，从而增 加患者的痛苦和经济负担。 转用预混型胰岛素，血糖控制好，防止并发症 的发生发
25、展，减轻患者经济负担,对口服药失效的患者来说：预混型胰岛素使用经济，减轻患者负担,对口服药失效的患者来说：预混型胰岛素治疗方案简单,上午,下午,傍晚,睡时,早餐 午餐 晚餐 宵夜,注 意,糖尿病患者的急性代谢紊乱期糖尿病患者在感染、手术、外伤或应激状态时，不宜使用预混型胰岛素,类型 价格,诺和灵30R 75.5元 甘舒霖30R（国产）55.1元诺和灵50R 75.5元 甘舒霖50R（国产） 55.1元诺和锐30（门冬胰岛素30）115元,预混胰岛素类似物诺和锐30双相门冬胰岛素30%门冬胰岛素70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,双相胰岛素类似物诺和锐30,更接
26、近生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结晶门冬胰岛素,NovoMix 30,诺和锐30的药代动力学与药效学特点,吸收快-较人胰岛素30R起效快50%峰值高-较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似预混胰岛素类似物诺和锐30仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614,诺和锐30提供了更灵活的注射方式,餐后血糖控制优于人胰岛素30R任何时间注射即使
27、进餐后15分钟注射诺和锐30餐后血糖仍与餐前15分钟或餐前立即注射人胰岛素30R的血糖水平相当在注射时间上提供了更大的灵活性有可能根据进餐量决定胰岛素注射剂量,Kapitza C et al. Diabet Med 2004;21(5):500-1,胰岛素剂量调整,初诊病人：每天1014u开始，以后依据三餐前、睡前血糖调整，每天每次增加48u，直至血糖达标。若已口服磺脲类降糖药，一般按每片药相当于56u胰岛素，同时结合血糖水平选择开始剂量，以后依据三餐前、睡前血糖调整，每天每次增加48u，直至血糖达标。,注射部位-皮下,腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢*注意经常更换注射部位,胰岛素治疗
28、的不良反应,常见低血糖反应胰岛素性水肿（46周）眼屈光不正2型肥胖病人体重增加罕见皮下脂肪萎缩或肥大胰岛素过敏胰岛素耐药,用诺和笔 3注射:,简单、方便、准确、无痛！,诺和针使胰岛素注射仿若无痛,独特的剂量锁定装置，保证注射准确。 明确显示剩余液量。金属推杆，不易磨损，保证精确耐用。按键式注射推键，不随剂量加大而延长，更易注射。,东宝电子笔剂量精确 制造精良,市场零售价： 230.00元/支,东宝针,东宝针 的全部规格： 31G 8mm 31G 6mm 适合消瘦患者 29G 10mm 29G 12mm 适合肥胖患者 均获得美国FDA批准,市场零售价：19.50元/盒,规格齐全 满足治疗需求,东
29、宝针,世界上最细的针头 31G 8mm、31G 6mm 最大程度减少注射时的疼痛 按压的安装方式 先进的安装方式 患者使用方便,胰岛素注射笔的优点,简单, 安全和有效对于某些类型的患者特别有用:- 繁忙及不规律的生活方式- 手抖- 视力欠佳者- 需要多次注射- 频繁旅行者规格齐全的 “笔芯”, 提供了使用的灵活性可一次注射较大剂量的胰岛素为患者提供了舒服的注射方式功能合一,使用方便笔样设计帮助患者克服对注射器的恐惧剂量准确,血糖控制良好,低血糖发生减少,诺和灵 特充,简单2再次升级,诺和灵特充,简单2再次升级,给药系统的进展,目前越来越多的患者使用 笔型 注射系统 取代了传统注射器将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置电子笔型注射器更加方便、价格便宜的胰岛素泵系统吸入式胰岛素,胰岛素泵,持续性皮下胰岛素输注(CSII) 可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量 和餐前大剂量人工胰腺 一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素,现场考试题,胰岛素治疗的方式有哪些？糖尿病传统胰岛素治疗适应证？,糖尿病治疗的控制标准,亚太地区2型糖尿病政策组, 1999,谢谢,
