1、 中 试 工 艺 规 程品名：xxxx 滴眼液规格：5ml：5mg 剂型：滴眼剂起草人： 制定日期： 研发审核人： 审核日期： 生产审核人： 审核日期：批准人： 批准日期： 文件编号： 生效日期： xxxx 制药有限公司11、目的xxxx 滴眼液生产工艺规程是按照 xxxx 滴眼液注册质量标准和企业生产条件而制定的，工艺规程规定了 xxxx 滴眼液生产的工艺参数，技术要求，原辅材料、包装材料、中间产品和成品的质量标准，关键控制点及监控，物料平衡计算及监控等。2. 适用范围本工艺规程适用于 xxxx 滴眼液的生产及质量检查，是生产操作、工艺管理、技术检查、质量控制的依据。3、产品概述xxxx 为
2、天然高分子化合物，是构成组织基质的重要成分，具有较好的黏弹性，对角膜具有保护作用；与纤黏连接蛋白结合，促进角膜上皮细胞的连接和伸延，加快角膜创伤愈合。此外，xxxx 分子具有强亲水能力和润滑作用，可稳定泪膜、防止角结膜干燥和减轻眼组织摩擦，缓解干眼症的不适症状。xxxx 滴眼液（Sodium Hyaluronate Eye Drops）用于干燥综合症、史蒂文斯 -约翰逊综合症，干眼症等内因性疾患及各种外因性疾患（如手术，药物性，外伤，佩戴隐形眼镜等）所致的角结膜上皮损伤。尤其适用于干燥综合症和史蒂文斯-约翰逊综合症需长期用药的患者。1.1 产品名称：xxxx 滴眼液汉语拼音：英文名称： Eye
3、 Drops1.2 剂型：滴眼剂1.4 规格：5ml：5mg 1.5 本品主要成分：xxxx1.6 化学结构： 1.7 性状：本品为无色澄明的黏稠液体。1.8 适应症：用于干燥综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症，干眼症等内因性疾患及各种外因性疾患（如手术，药物性，外伤，佩戴隐形眼镜等）所致的角结膜上皮损伤。1.9 用法用量：一般 1 次 1 滴，一日滴眼 56 次，可根据症状适当增减。禁忌：对本品任何成分过敏者禁用。 注意事项：仅限滴眼使用。滴眼时，应注意药瓶前段不要直接接触眼睛，滴眼后应2盖紧瓶盖，佩戴软性隐形眼镜时不应使用本品。 1.10 有效期：暂定 24 个月1.11 贮藏：密闭，室温（1
4、-30）保存 2、处方和处方依据2.1 处方 原辅料名称 处方理论用量 （200 支）g 处方理论用量 （2 万支）g 处方理论用量 （6 万支）g 备注xxxx 1 100 300氯化钠 6.0 600 1800氯化钾 1.5 150 450依地酸二钠 0.1 10 30氨基己酸 1 100 300硼酸 2 200 600硼砂 0.1 10 30葡萄糖酸氯己定 0.025 2.5 7.5加注射用水至 1000ml 100L 300Lxxxx和葡萄糖酸氯己定分别按实际含量折算后投料2.2 处方解析原辅料名称 处方中作用xxxx 活性成分氯化钠 渗透压调节剂氯化钾 渗透压调节剂依地酸二钠 金属离
5、子络合剂氨基己酸 缓冲剂硼 酸 pH 值调节剂硼 砂 pH 值调节剂葡萄糖酸氯己定 防腐剂注射用水 溶剂2.3 处方依据：本处方依据申报资料研究制定。2.4 生产批量：2 万支、6 万支3.生产工艺操作要求和技术参数 3.1 工艺流程图： 33.2 工艺过程和工艺参数 称量备料配液罐1、注射用水3、xxxx溶胀完全降温到 605依次加入溶解高位罐储液罐灌装、旋塞灯检铝塑成品外包瓶、塞、盖外包装经 VHP 灭菌中间产品检测0.22m 聚醚砜精滤0.45m、0.22m 聚醚砜过滤装量检查封口检查加水至全量一般生产区C 级区A/B 级区4、氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂调 pH 值2、依地酸二
6、钠、葡萄糖酸氯己定依次溶解5、硼酸或硼砂溶液依次加入溶解4本工艺流程共包括 8 个主要步骤，各个步骤的主要操作叙述如下。3.2.1 生产准备（1）各工序接到本批批生产指令，确认 xxxx 滴眼液的岗位标准操作规程、记录、质量标准及相应配套的文件齐全。（2）所领的原料，辅料，包装材料与 xxxx 滴眼液批生产指令相符，检查物料的外包装完好无损、无污染。且均有合格证。（3）生产现场的卫生、清场、设备、容器具、计量器具等清洁、完好其状态标志符合要求，并确认无上次遗留物。（4）所用设备、工器具、管道按照各自相应的清洁消毒规程处理。3.2.2 称量与配液 （1）按照生产指令投料量，分别称取原辅料，并双人
7、复核。（2）取处方量 80%的新鲜注射用水置于配液罐中，开启搅拌（约 3540 转/min ） ，降温至 605，加入处方量的依地酸二钠、葡萄糖酸氯己定溶液，搅拌均匀，缓慢加入xxxx，恒温（605 ）搅拌使充分溶胀，冷却至 355后为澄清透明溶液。（3）将处方量的氨基己酸、氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂依次加入到配液罐中，搅拌至完全溶解，冷却至室温，用 0.05%的硼砂溶液或 0.1%硼酸溶液调节 pH 值在 6.57.5之间，补加注射用水至全量，搅拌约 1020 分钟。 3.2.3 除菌过滤（1）过滤药液前，对过滤器进行起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤器是否完好；过滤完
8、毕，再次确认过滤器的完好性。过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符合规定。药液过滤完毕，QA 检查员检查一次。（2）药液经 0.45m 微孔过滤器循环过滤 20 分钟后，取样测定含量、pH 值、渗透压合格后，精滤至可见异物检查合格，通过 0.22m 微孔过滤器二级过滤、将药液输送灌装岗位。3.2.4 灌装与加塞（1）将已灭菌的瓶、塞、瓶盖分别经导轨送至灌装室，在百级层流保护下由灌装人员收集后送至灌装机进行灌装等后续操作。（2）确认灌装机、药液除菌过滤器、储液瓶、物料管道、灌装针头等组件均已按照相应清洁标准操作规程清洁消毒灭菌，并在灭菌有效期内。（3）按照“滴眼剂灌装机使用标准操作规程”
9、启动灌装机，调整灌装速度，灌装量不5少于 5.0ml/支，装量控制在 5.05.2ml，加入内塞，并旋紧外盖。每 30min 抽取 10 支灌装半成品检查装量和可见异物。（4）用不锈钢接瓶盘盛装灌装后中间产品，装满后离地存放。3.2.5 灯检（1）将灌装后的载药瓶整盘放在灯检台上，擦净瓶外壁，轻轻翻转待检品使其药液中存在的可见异物悬浮（注意不要使药液产生气泡） ，置待检品于灯检仪的遮光边缘处，在 20003000lx 照度下，人眼距待检品 25cm 的距离用目检测三次，每次 20 秒。逐支灯检，检出可见异物（即：粒径或长度大于 5m 的不溶性物质）和破损、漏液、装量不合格瓶。（2）经专职质检员
10、检查合格签证后流转包装工序。3.2.6 包装采用白色小盒包装，每盒 1 瓶。3.2.7 入库将完成外包装的产品运到成品库，进行产品批号和数量的交接。产品最终检验结果得出后，质量部门进行产品的质量评价，经评估如果整个生产过程符合要求，产品符合质量标准的要求，则 QA 授权人可签发合格证和放行单。3.2.8 清场生产结束后，各岗位按各自的清洁标准操作规程进行清场，经 QA 人员检查合格签字认可，班组长填写清洁记录，挂好状态标识后方可退场。将生产过程中产生的废料收集在一起，集中处理掉。3.2.9 注意事项（1）本品中 xxxx 对金属离子敏感，设备、管道应经过钝化处理，生产前用 EDTA溶液冲洗设备
11、、管道，清洗后 EDTA 残留检查合格。（2）配液后在密闭的配液罐中室温条件下贮存期限12 小时。（3）包装后成品密闭保存。3.3 岗位质量监控要点工序 监控点 监控项目 监控标准 监控方法 监控频次物料状态标识 每批物料应有合格证。物料包装上应有物料标记 1 次/批 1 次/批配料 称量物料性状 性状符合规定，且无异物。 目视 1 次/班6工序 监控点 监控项目 监控标准 监控方法 监控频次称量天平、磅秤有校验合格证，零点准确；称量执行双人复核制。复核 1 次/班溶解 溶解情况 物料溶解完全，无可见异物 目视 随时/批温度 605 目视 随时/批溶胀搅拌时间 3060min 计时 1 次/批
12、溶胀搅拌速度 3540 转/min 目视 随时/批可见异物 应符合规定 目视 10 支/30min渗透压比 0.91.1 渗透压仪检测 1 次/批质量pH 值 6.57.5 pH 计检测 调整到合格过滤器 完整性 聚醚砜滤芯，起泡点0.32MPa 气泡点检测仪 随时/批性状 无色澄明的黏稠液体 目视 随时/批pH 值 6.5-7.5 pH 计检测 1 次/批含量 95.0105.0% 容量法 1 次/批过滤除菌 质量渗透压 0.91.1 渗透压仪检测 1 次/批性状 无色澄明的黏稠液体 目视 随时/批可见异物 应符合规定 目视 1 次/30min中间体药液 装量检查 5.0 ml/支 目视 1
13、0 支/30min加塞 无泄漏、内塞压实、不易脱落抽 100 支检查无漏液现象 1 次/30min灌装外观旋盖 严密、到位不松动 抽 100 支检查不得有松动 1 次/30min灯检参数 照度 20003000lx 目视 1 次/30min灯检外观 检漏 应严密，不漏液 目视 1 次/批性状 无色澄明的黏稠液体 目视 1 次/批pH 值 6.07.5 pH 计检测可见异物 无可见异物 目视 1 次/批装量检查 5ml/支 目视 1 次/批分子量及分子量分布重均分子量 Mw 应不小于400000，分布宽度 Mw/Mn应小于 3.0。凝胶色谱法GCP渗透压比 0.91.1 渗透压仪测葡萄糖酸氯己定
14、 每 1ml 中含葡萄糖酸氯己定应为 0.02mg0.03mg。 HPLC无菌 符合规定待包装品检测全检含 量 含 xxxx 应为标示量90.0110.0% UV7工序 监控点 监控项目 监控标准 监控方法 监控频次批号 正确、完整清晰 目测 1 次/1h贴签 贴签端正、牢固 目测 1 次/1h封箱 牢固 目测 1 次/1h包装 铝塑包装外观 清晰 目测 1 次/1h3.4 监控方法 3.4.1 理瓶随即抽取滴眼剂瓶 5 支，灌装注射用水后进行灯检，应无异物。3.4.2 称量3.4.2.1 称量：称量前，岗位负责人应检查使用的天平或磅秤是否有校验合格证、零点是否准确。称量时严格执行双人复核制。
15、QA 检查员检查称量记录，是否执行双人复核制。3.4.2.2 物料状态标识：车间领料时，QA 检查员在外清室检查物料合格证，无合格证的物料不得放行。称取物料前，称量负责人应检查每个物料包装上是否有物料标记单，严禁使用无标记单的物料。3.4.2.3 物料性状：称量时，岗位负责人随时检查物料性状是否符合规定，有无异物，严禁使用不符合规定的物料。QA 检查员每批物料抽查一次。3.4.3 配制3.4.3.1 投料数量：配制药液前，岗位负责人和 QA 检查员应复核每种物料的投料数量是否与生产指令相符。3.4.3.2 pH 值：药液配制完毕，取药液适量，用精密试纸或酸度计测试 pH 值，应符合规定。3.4
16、.4 除菌过滤3.4.4.1 过滤器：过滤药液前，通过过滤器起泡点试验，确认滤膜（滤芯）的孔径是否符合生产工艺、过滤器是否完好；过滤完毕，再次确认过滤器的完好性。3.4.4.2 色泽：过滤药液时，岗位负责人随时观察药液色泽，应符合规定。药液过滤完毕，QA 检查员检查一次。3.4.5 灌装3.4.5.1 压塞、旋盖质量：在灌装过程中，随时抽查压塞、旋盖质量，应符合规定。3.4.5.2 装量：在灌装过程中，从每道灌注器各抽取一支，照最低装量检查标准操作规程检查，应符合规定。83.4.6 灯检可见异物：在灯检过程中，每 2 小时抽取已灯检的产品，照滴眼剂澄明度检查标准操作规程检查，应符合规定。4、半
17、成品与成品质量标准 4.1 工艺用水质量标准4.1.1 生活饮用水质量标准见生活饮用水质量标准，编号为：STP-ZL-130-b4.1.2 纯化水质量标准见纯化水质量标准，编号为： STP-ZL-131-b4.2 中间体质量标准见 xxxx 滴眼液中间体质量标准，编号为：STP-ZL-109-b，见附件 14.3 成品质量标准见 xxxx 滴眼液成品质量标准，编号为：STP-ZL-069-b，见附件 2。5、原辅料来源及质量标准5.1 原辅料质量标准物料名称 生产商 批准文号 质量标准xxxx（眼用原料级别）山东华熙福瑞达药业有限公司国药准字H20113379 YBH03882011氯化钠 江
18、苏省勤奋药业有限公司 国药准字H32020718 2010 年版 CP 二部氯化钾 自贡鸿鹤制药有限责任公司 国药准字H51021265 2010 年版 CP 二部依地酸二钠 湖南华日制药有限公司 湘食药辅准字 F20090051 2010 年版 CP 二部氨基己酸 江苏永安制药股份有限公司 国药准字H20103550 2010 年版 CP 二部硼酸 自贡鸿鹤制药有限责任公司 国药准字H51021268 2010 年版 CP 二部硼砂 广州康乔汉普药业有限公司 国药准字H44022616 2010 年版 CP 二部葡萄糖酸氯己定溶液 锦州九泰药业有限责任公司国药准字H21021977 2010
19、 年版 CP 二部5.2 包装材料质量标准包装材料名称 质量标准xxxx 滴眼液小盒 见 xxxx 滴眼液小盒质量标准,编号为：聚酯（PET）药用滴眼剂瓶 见 xxxx 滴眼剂瓶质量标准,编号为：96、操作设备及操作规程6.1 操作设备一览表 设备编号 设备名称 规格型号 生产厂家 生产能力YY001-01 浓配罐 1000L 温州天富机械有限公司 1000LYY002-02 配液罐 100L 温州天富机械有限公司 100LYY003-03 储罐 2000L 温州天富机械有限公司 2000LYY003-04 储罐 2000L 温州天富机械有限公司 2000LYY021-01 高位储罐 50L
20、温州天富机械有限公司 50LYY021-02 高位储罐 50L 温州天富机械有限公司 50LYY021-03 高位储罐 50L 温州天富机械有限公司 50LYY021-04 高位储罐 50L 温州天富机械有限公司 50LYY022-01 全自动理瓶机 LP-100 浙江新亚迪制药机械有限公司YY023-01 全自动气洗机 CPJ 浙江新亚迪制药机械有限公司YY024-01 全自动灌装加塞旋盖机 YGX-A 浙江新亚迪制药机械有限公司120-150 瓶/分YY022-02 全自动理瓶机 LP/120 江苏威龙灌装机械有限公司YY023-02 全自动气洗机 QX/12 江苏威龙灌装机械有限公司YY
21、024-02 全自动灌装加塞旋盖机 YG300 江苏威龙灌装机械有限公司120-150 瓶/分YY022-03 全自动理瓶机 LP-100 浙江新亚迪制药机械有限公司YY023-03 全自动气洗机 CPJ 浙江新亚迪制药机械有限公司YY024-03 全自动灌装加塞旋盖机 YGX-A 浙江新亚迪制药机械有限公司120-150 瓶/分YY025-01 过氧化氢灭菌柜 XG2.SHQ-6.0 山东新华医疗器械股份有限公司 6m3YY027-01 脉动真空灭菌柜 XG1.DTH-0.8 山东新华医疗器械股份有限公司 0.8m3YY027-02 脉动真空灭菌柜 XG1.DTH-0.8 山东新华医疗器械股份有限公司 0.8m3YY028-01 热循环烘箱 CT-C-非标 常州市润邦干燥设备科技有限公司 1.0m3YY019-02 全自动洗涤脱水机 XGQ-15FD 上海鸿尔商用设备销售有限公司 15kgYY020-02 全自动干衣机 GDZ-15E 上海鸿尔商用设备销售有限公司 15kgYY019-01 全自动洗涤脱水机 XGQ-15FD 上海鸿尔商用设备销售有限公司 15kgYY020-01 全自动干衣机 GZZ-15E 上海鸿尔商用设备销售有限公司 15kgYY008-02 喷码机 43S 伟迪捷（上海）喷码机有限公司 YY008-03 喷码机 9020 马肯依玛士标识科技有限公司
