1、第二十一章 抗肿瘤药,(Antineoplastic Agents),肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常增生，形成包块。抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。,概述,抗肿瘤药物的分类： 按作用原理（作用靶的）分： 1、以DNA为作用靶的的药物 直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂 干扰DNA和核酸合成的药物 如抗代谢物 2、以有丝分裂过程为作用靶的的药物 抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分,按作用原理和来源分： 烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分抗肿瘤金属化合物,第二节 直接作用于DNA的药物,一、烷
2、化剂,直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物。生物烷化剂具有或潜在具有形成缺电子活泼中间体的能力（如乙撑亚胺正离子或碳正离子中间体），它们有强的亲电性，极易和生物大分子（主要是DNA，RNA或重要的酶）中的富电子基团如磷酸基、氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共价键使其丧失活性或DNA断裂。,发展,第一次世界大战期间作为毒气。发现芥子气对淋巴癌有治疗作用。由于对人的毒性太大，不可能作为药用。,烷化剂分类-化学结构,氮芥类乙撑亚胺类磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类三氮烯咪唑类肼类,替哌,白消安,卡莫司汀,（一）、氮芥类,脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥,载体：改善药物在体内的吸收
3、、分布等药代动力学性质，提高选择性和抗肿瘤活性，也会影响药物的毒性。,1、脂肪氮芥,盐酸氮芥,盐酸氧氮芥,X、Y分别代表细胞成分的亲核中心,特点,由于氯原子容易脱下，所以易和生物体的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作用，水解而失效抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定,2、芳香氮芥,苯氮芥,X、Y分别代表细胞成分的亲核中心,3、氨基酸氮芥,由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖过程中需要更多的原料合成蛋白质和核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸作为载体，常见苯丙氨酸氮芥,4、杂环氮芥,嘧啶是核酸的重要组成部分，所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载体,乌拉莫司汀,多潘,氟多潘,6,运用潜效概念设计化合物,环状的双-（ -氯乙
4、基）磷酰胺脂类药物,环磷酰胺发现：-报道在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，为此合成一些含磷酰胺基的前体药物，以降低毒性。在体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内经肝脏活化发挥作用。毒性比其他氮芥小。,环磷酰胺,异环磷酰胺,氯环磷酰胺,酶转化,酶,正常组织,酶,正常组织,肿瘤组织,环磷酰胺的作用方式,无毒代谢物,无毒代谢物,细胞毒活性,醛型环磷酰胺,5、甾类氮芥,甾体激素本身对某些肿瘤具有治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞中存在甾体激素受体，所以甾体激素作为载体的氮芥有更好的选择性。,磷雌醇芥(磷酸雌莫司汀),松龙苯芥(泼尼莫司汀),（二）氮丙啶类(乙撑亚胺类),氮芥类由于转变为乙撑亚胺活性中间体
5、发挥作用，因此合成了一系列乙撑亚胺衍生物。,三乙蜜胺：治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似,替哌:治疗白血病,噻替哌:治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌及膀胱癌。,亚胺醌,三亚胺醌,卡波醌,苯醌类化合物：可干扰酶的氧化-还原过程，能抑制有丝分裂。降低N的电子云密度，降低毒性。,白消安,（三）、甲磺酸酯类,18个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。,（四）、亚硝基脲类,卡莫司汀,洛莫司汀,司莫司汀,尼莫司汀,雷莫司汀（毒性较小）,-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性； -氯乙基有较强亲脂性，易通过血脑屏障，用于治疗脑瘤和某些中枢神经系统肿瘤。,氮芥类药物合成通法,低温,碱,N-甲酰溶肉瘤素,马尿酸恶唑酮,环磷酰
6、胺,二、 金属铂配合物,顺铂,发现：物理学家B.Rosenberg（ 1961年），细胞有丝分裂形状非常象电场或磁偶极场方向图。猜想在细胞分裂中或许有类似偶极子的物质参加。用大肠杆菌作试验，发现在电场作用下，变成比正常长300倍的丝状物。化学家分离可能是(NH4)2PtCl6,但把其加入到培养基没有出现丝状化。有趣的是，配制的溶液放置日久后再试有丝状化。活性物为Pt(NH3)2Cl4。小鼠试验结果在Nature上发表了一篇简报（1969年）。从化学、生物学、医学进行研究，花费10多年，合成大约1000种配合物。,错误的联想-错误的设想-错误的实验-重要的发现。作用机理是使肿瘤细胞DNA复制停止
7、，阻碍细胞分裂。,第三节 干扰DNA合成的药物,抗代谢物抗肿瘤药为通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。肿瘤的化学治疗占40%。抗代谢物的设计，其化学结构与正常代谢物一般很相似，常用电子等排体原理，将蒙骗基团引入结构中，使与体内正常代谢物发生竞争性拮抗，与代谢必须的酶结合，使酶失活，因此抗代谢物也是酶抑制剂，如果干扰作用通过DNA或RNA形成伪分子，可以导致“致死合成”。,抗代谢物包括：,嘧啶类（尿嘧啶类、胞嘧啶类）抗代谢物 嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物,氟尿嘧啶（5-FU）,尿嘧啶,一、嘧啶类抗代谢物 1、尿
8、嘧啶类抗代谢物,5-FU的作用方式,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,胸苷酸合成酶,脱氧胸腺嘧啶核苷酸,5，10-次甲基四氢叶酸,1、分子水平的“致死合成”2、抗瘤谱比较广3、毒性大，特别是骨髓抑制4、稳定性，在亚硫酸钠水溶液中不稳定,5-氟尿嘧啶的特点,5-FU的衍生物常见的1，3取代物,替加氟：毒性为5-Fu的1/5 1/6，化疗指数为其2倍。,双喃氟啶：持续时间较长。,卡莫氟,缓缓释放出5-Fu而发挥抗肿瘤作用，抗瘤谱较广，化疗指数大。,胞嘧啶,HCl,盐酸阿糖胞苷,2、胞嘧啶类抗代谢物,环胞苷,代谢慢，作用时间长，副作用轻。,二、嘌呤类抗代谢物,主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。6-MP用于急性白血病
9、的治疗，水溶性差，改造后得磺巯嘌呤钠。,腺嘌呤,鸟嘌呤,次黄嘌呤,巯嘌呤（6-MP）,磺巯嘌呤钠,2-氨基-4-羟喋啶 对氨基苯甲酸 L（+）谷氨酸,叶酸,三、叶酸类抗代谢物,氨基喋呤（白血宁）甲氨喋呤（MTX）,MTX与二氢叶酸还原酶的亲和力比二氢叶酸强1000倍，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，应而可抑制DNA和RNA的合成，阻碍肿瘤细胞的生长。,二氢叶酸还原酶抑制剂,第四节 抗有丝分裂的药物（作用于M期）,在微管蛋白上有一个结合位点的药物 秋水仙碱在微管蛋白上有两个结合位点的药物 长春碱，长春新碱作用于聚合状态微管的药物 紫杉醇,长春碱长春新碱去乙酰长春酰胺,紫杉醇,氟尿嘧啶的合成,
