1、临床试验设计与方案撰写,段俊国国家中药临床试验研究中心（成都）成都中医药大学临床医学院/附属医院2012.9.20,循证医学 evidence-based medicine, EBM,EBM RCT GCP,随机对照试验 randomized controlled trial, RCT,临床试验管理规范 Good Clinical Practice, GCP,循证医学证据可靠性分级,证据分级,新九级,证据的类型、研究的设计、方案实施的严谨性和生物统计学的应用,传统医学与循证医学的差异,医学研究设计 临床试验,内容提要,临床试验的特点临床试验的有关法律法规临床试验的基本流程临床试验的分期临床试验
2、的设计临床试验的实施临床试验的数据管理临床试验的统计分析临床试验总结报告,1. 临床试验的特点,伦理性社会性主观性具体表现为：研究对象的同质性差依从性差可控性差,1.1 临床试验与临床治疗的区别,临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。,2 临床试验的有关法律、法规(1),2.1 法律、法规,中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药品注册管理办法中药、天然药物分类及申报资料要求化学药品注册分类及申报资料
3、要求 生物制品注册分类及申报资料项目要求 药品补充申请注册事项及申报资料要求,GLP (Good Laboratorial Practice): 药品非临床研究质量管理规范 GCP (Good Clinical Practice): 药品临床试验质量管理规范GMP (Good Manifactorial Practice): 药品生产质量管理规范GAP (Good Agriculture Practice): 中药材生产质量管理规范GSP (Good Supply Practice): 药品经营质量管理规范,2.2 新药研究的有关管理规范,2.3 各类指导原则,生物统计学指导原则中药新药临床研
4、究指导原则,2.4 主要技术参考,国家食品药品监督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)美国食品与药品监督管理局 (FDA: Food and Drug Administration)人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use),3. 临床试验的基本流程,4. 新药的临床试验分期,I期临床试验：初步的临床药理学
5、及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广
6、泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,5. 临床试验的设计,5.1 试验设计方案(Protocol)5.2 常用的试验设计方法5.3 样本含量的要求5.4 对照组的设置,5.1 试验设计方案的基本格式,首页方案摘要研究背景立题依据试验目的和目标试验的场所试验总体设计适应症入选标准和排除标准样本含量估计治疗方案观察指标药品管理制度,临床试验步骤质量控制不良事件有效性评估安全性评估统计分析计划伦理学要求数据管理资料保存主要研究者签名和日期各参加单位主要研究者签名附录(参考文献等),入组标准和排除标准例,目的：控制试验对象的同质性。实例：
7、 在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为：,入组标准, 年龄1865岁，性别不限； 有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现； 有以下周围神经病临床表现其中两项者： (a) 双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷/热感 和/或感觉过敏、自发疼痛等) (b) 双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和/或振动觉) (c) 肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩 (d) 肌腱反射减退或消失。 电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经
8、电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢； 患者在知情同意书上签字。,排除标准, 其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等); 亚临床神经病; 心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者; 其他原因所致的肌无力、肌萎缩; 过敏体质或有过敏病史者; 正参加其他临床研究的病例; 妊娠期妇女。,5.2 常用的试验设计方法,平行组设计(parallel group design) 交叉设计(cross-over design) 析因设计(factorial design) 成组序贯设计(group sequential design),5.3 样本含量的要求,药品注册管理办法
9、(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。,药品注册管理办法中样本含量的最低要求,期：试验组2030例期：试验组100例期：试验组300例期：试验组2000例。生物利用度试验：1925例；等效性试验：100对。,药品注册管理办法中样本含量的最低要求,避孕药期2030例期100对6个月经周期的随机对照试验；期1000例12个月经周期的开放试验；期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作
10、。,药品注册管理办法中样本含量的最低要求,已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。,5.4 临床试验中对照组的设置,安慰剂对照(placebo control) 阳性药物对照(active / positive control) 多剂量对照(dose-response control) 空白对照(no-treatment control) 外部对照(external / historical control),5.4.1 安慰剂对照(placebo control),优点(advantage)： 1. 能够
11、最大限度地减少受试者和研究者的主观期望 效应和偏倚； 2. 能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安 全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。缺点(disadvantage)： 1. 伦理方面 2. 延误病情,5.4.2 阳性药物对照(Active control),优点(advantage)： 1. 符合伦理性，易取得受试者知情同意; 2. 如果结果表明试验药物优于阳性对照药物， 更能肯定试验药物的疗效和安全性。缺点(disadvantage)： 需要做等效性检验，故需较大的样本。,5.4.3 剂量-反应对照(Dose-response Control),优点(advantage)：
12、符合伦理，易被接受；盲法比安慰剂对照试验容易实施；可以提供最优剂量或适应范围。缺点(disadvantage)：在大剂量组可能出现较大的毒性(不良反应)；从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。,5.4.5 外部对照(external control),优点(advantage)： 所有的受试者都接受同一个试验药物， 所以试验设计更趋简单，易行。缺点(disadvantage)： 可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察， 仅适用于极个别(特殊)情况。,5.4.6 加载试验,试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对
13、照药。,6 临床试验的实施,随机化盲法多中心临床试验,6.1 随机化：避免偏性的常用方法,随机：机会均等。三方面的含义：抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)分层随机化(stratified randomization),6.2 盲法：避免主观性的有效措施,观察者方：研究者 参与试验效应评价的研究人员 数据管理人员 统计分析人员被观察者方：受试对象 亲属或监护人,6.2.1 设盲水
14、平,双盲(double blind) 观察方与被观察方均处于盲态单盲(single blind) 被观察方均处于盲态开放试验(Open label)、非盲 不设盲,6.2.2 必须使用双盲设计,当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。,6.2.3 双盲临床试验的盲态保持,病人入组 研究者对病人的观察治疗 登录病例报告表 研究人员对病人疗效和安全性的评价 监查员的检查 数据的录入计算机和管理 统计分析,6.2.4 破盲,任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaking of blindness) 疗效破
15、盲不良反应破盲破盲率超过20时，双盲试验失败。,6.2.5 紧急揭盲技术应急信件,为每一位患者准备一个应急信件。,6.2.6 安慰剂技术,安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。,6.2.7 胶囊技术,如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。,6.2.8 双盲双模拟技术,试验药品阳性对照药品,6.2.8(续) 双盲双模拟例,6.2.8(续) 双盲双模拟例,试验组：试验药对照药的安慰剂对照组：阳性对照药品试验药安慰剂,6.3 多中心临床试验,多中心试验是由多位研究者按同一试验方案
16、在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。 新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。,6.3.1 多中心临床试验的特点,多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。试验规模大，病例样本更具代表性。可以在较短的时间内招募到足够的病例。,6.3.2 多中心试验中易发生的问题,1 统一步调，绝不能各做各 2 保证质量，统一标准 3 数据的搜集、保管、与处理 4 中心间差异：中心数不宜过多 5 小样本偏倚：各中心不能少与20对,6.3.3 多中心试验的规范
17、要求,试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。各中心同期进行临床试验。各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。,6.3.3(续) 多中心试验的规范要求,根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。加强监查员的职能。临床试验结束后，起草总结
18、报告。,7 临床试验的数据管理,基本要求完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。由统计学专业人员与数据管理员负责忠实于原始数据方便统计分析,7.1 责任,负责临床试验的统计学家及有资格的数据管理员确保资料的完整性和准确性统计学家应该知道： 建立数据库的方法 原始CRF资料与数据库文件的一致性,7.2 数据管理计划,指定一有资格的数据管理员CRF在数据管理前的检查详细的编码表方便记忆的变量名与文件名按需产生的派生变量(合计、平均、中位数等)录入数据的自动控制与逻辑检查CRF中文字信息的处理缺失数据的处理(主要疗效指标和安全性指标)数据质疑方法及日志每个阶段数据管理的报告质量控制的细节，数据
19、管理计划的修改或补充时间表时间管理软件与硬件数据格式的转换数据管理的中期报告,7.3 资料传输的轨迹,原始数据及CRF的传交轨迹质疑数据的处理过程错误数据的更正、说明数据库交给统计学家后，发现错误如何处理不在数据库中的信息说明,7.4 软件与程序,软件数据录入软件数据文件的结构及格式核查数据的软件及方法程序的检查录入数据程序的检查(包括屏幕设计)核查数据程序的检查数据格式转换程序的检查,7.5 技术问题,双份录入人工核查(执行人、变量、容许错误率、处置办法)数据编码的检查错误数据的更正方法与说明,7.6 数据的安全性问题,数据锁定，确保安全，备份数据稽查时间、轨迹的文件说明使用数据库的权限存档
20、,7.7 其他相关问题,确认病例是否违背方案的临床大夫、数据管理员、统计学专业人员数据列表揭盲时间,7.8 关于数据库的报告,需提供如下信息：关于数据库结构、域名的详细报告实验室数据的参考值范围用于建立、核查数据库的软件清单及简单说明各阶段数据核查的错误率的详细报告未解决的质疑数据清单未在数据库更正的质疑数据或错误的说明电子版本数据库的存放位置说明,7.9 统计学家与数据管理员,数据管理计划必须得到统计学家的认可；数据管理计划及后继的任何修改均需交统计学家；统计学家须在数据锁定前对数据进行检查；统计学家在数据分析阶段发现任何数据库的问题 应及时告知数据管理员；统计学家有责任在统计分析报告中说明
21、数据库管 理中遇到的问题。,8 临床试验的统计分析,统计学人员必须自始至终参与整个临床试验；参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；必须使用合法的、国际通用的统计分析软件；,8.1 统计分析计划,必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验 统计分析计划,统计分析计划例,注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照 II期临床试验统计分析计划病例数及脱落情况人口统计学基线
22、情况有效性分析安全性分析(安全性数据集)根据II期临床试验结果估计 III期临床试验的样本含量,2.1 性别分布的比较(确切概率)2.2 年龄的比较(t检验)2.3 体重的比较(分性别)(t检验)2.3 身高的比较(分性别) (t检验),3.1 既往史积分的比较(t检验)3.2 开始用药距发病时间的比较(t检验)3.3 梗塞面积的比较(t检验)3.4 疗前ESS评分的比较(t检验)3.5 疗前ADL评分的比较(t检验),临床试验设计方案的撰写,临床试验方案设计的重要性,确保受试者的权益和确保临床试验的科学性试验能否顺利进行结果是否正确、结论是否可靠获得知情同意,临床试验方案（Protocol）
23、,详细说明研究目的及如何进行试验科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等操作部分：实验步骤的详细说明遵守赫尔辛基宣言原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规符合专业与统计学理论符合伦理道德,三要素,实验设计的三要素受试对象处理因素实验效应,受试对象,实验效应,处理因素,临床试验方案（Protocol）,由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期GCP 规定了临床试验方案应包括的内容,临床试验研究方案的内容 （I）,临床试
24、验的题目(首页）方案内容摘要研究背景试验的目的试验的总体设计受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准,临床试验研究方案的内容 （II）,治疗方案临床试验的实施步骤临床试验疗效评价临床试验安全性评价统计分析质量控制和保证,临床试验研究方案的内容 （III）,伦理学要求数据管理、资料的保存临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期附录参考文献,1. 首页,题目:简明扼要准确地概括试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：以安慰剂为对照评价不同剂量注射用参麦皂苷治疗厥脱（休克）气阴两亏证安全性和有效性的随机、双盲、平行、多中心临床
25、试验方案号、版本号、日期PI（研究单位）、申办者、CRO,2.方案摘要,题目试验分期研究目的研究对象、样本数、中心数 研究设计试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组疗程,3.背景,试验的意义疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点该药物的作用机理、已有的临床研究结果可能的副作用和疗效,4.试验目的,试验目的决定了：试验设计数据收集分析方法结论、解释所以必需十分明确,4.试验目的,目的：评价、估计、比较.试验用药的名称、剂量、方法、给药途径疾病名称病人类型：病情、分型总体目标：安全性、有效性,5.试验设计,随机、对照、盲法研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期样本量、中
26、心数,6. 研究对象的选择（受试对象的确定）,诊断正确：诊断方法、诊断标准病情、病理类型等要有明确的规定纳入标准排除标准退出试验的标准,6.1 纳入标准,年龄、性别诊断分型、严重程度知情同意,病例入选标准（例）, 年龄1865岁； 确诊为类风湿性关节炎； 入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等； 无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病； 病人已签署知情同意书；,6.2 排除标准,疾病类型、严重程度、诊断严重心、肝、肾疾病患者妊娠或哺乳病人严重的合并症、并发症试验药物禁忌症、过敏 最近3个月参加过其他临床试验 不具有法律能力或法律能力受到限制研究
27、者认为不适合参加该试验的任何其他情况,排除标准（例）, 患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等； 患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者； 患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者 对本品过敏或不耐受者 妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；最近3个月参加过其他临床试验任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；研究者判断依从性不好，不能严格执行方案,84,6.3 退出试验的标准,病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物主要研究者认为有理由退出,85,退出试验的标准（例）,服药过程中出现其他疾病影响药
28、效观察； 患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过3天； 试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；严重不良事件或意外妊娠 依从性差失随访 研究对象要求退出 研究者认为研究对象有必要终止本项研究,86,7 试验用药品以及治疗方法 （处理因素）,药物治疗试验用药随机编盲、分配方法治疗方法药品的管理 合并用药的规定非药物治疗的处理：手术、护理、饮食治疗等,87,7.1 试验用药品,名称: 试验药、对照药对照药选择的理由剂量规格包装：双盲的包装标签,88,7.2 试验药品的分配,随机表的制作编盲和揭盲的规定盲底底保存药品分配的方法未进行盲法试验的理由,
29、89,7.3 治疗方法,安慰剂导入期（筛选期、清洗期）治疗期基础治疗、辅助治疗的规定禁忌药应明确规定剂量调整的规定,90,7.3.1 剂量、给药方法与疗程,以药代动力学研究作为理论基础由I、II期试验确定申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论,91,7.3.2 剂量调整,对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：疗效不明显的病人应考虑调整剂量高血压病人：根据血压调整剂量化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药应预先规定标准和剂量,92,7.3.3 辅助治疗,基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）如心衰、糖尿病治疗某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗合并用药：在
30、治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。可能对研究疗效有干扰应事先确定哪些可以用，哪些不可用对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定如：睑腺炎 切开引流？,93,7.4 药品的管理,发放清点保存回收,94,8. 临床试验的实施步骤,流程图：随访安排观察指标随访时间和检查项目表每项检查的具体内容、观察指标每个受试者的试验程序依从性提前退出病人的处理,95,病人反应的评定基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量反应的主要和次要疗效指标辅助指标病人监控的其他方面资料事实资料测定资料临床评定病人主诉,9 临床试验疗效评价（效应指标）,
31、96,主要和次要评定指标：I 安全性II、III 有效性疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异临床指标实验室检查指标测定方法：如细菌培养、心电图评分方法疗效评定,9 临床试验疗效评价（效应指标）,97,10. 安全性评价,定义评价内容：临床、实验室指标、生命体征等严重程度与试验药物的关系严重不良事件的定义和报告制度处理和随访,98,11. 统计分析,样本量估计：方法统计分析数据集ITT 人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录PP人群：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）Safty人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录统计分析计划,99,12. 试验质量控制和保证,监查和稽查文件的管理和保存试验方案的同意程序、变更程序CRF的完成、修改、记录等规定,100,13.伦理学要求,伦理委员会的批准 获取知情同意书的时间、程序受试者权益保护、个人资料保密伤害赔偿,101,14.数据收集和管理,填写、修改和收集CRF的规定数据安全保管,THANK YOU!,Duan Junguo, ProfessorChengdu University of TCM,
