1、人类染色体与染色体病,第二章,第一节 人类染色体形态与核型特征,一 、人体染色体数目、结构和形态,染色单体,次缢痕,短臂（p）,长臂（q）,随体,常染色质区,异染色质区,主缢痕（初级缢痕）,染色体的类型,1/2-5/8,中央着丝粒染色体,5/8-7/8,亚中着丝粒染色体,7/8,近端着丝粒染色体,中部,亚中部,近端部,端部,- 末端处,二、正常人类染色体核型,1、核型：一个体细胞中的全部染色体称为核型。即指是一个体细胞内的全部染色体按其大小和形态特征排列所构成的图像,正常核型的描述 包括两部分：第一部分为染色体总数，第二部分为性染色体组成，两者之间用“，”隔开。如正常男性的核型为46，XY异常
2、核型的描述 除包括以上两部分外，还包括畸变情况，也是用“，”与前面部分隔开，如47，XY，+21,3、核型描述,1、人类染色体标本的制备（非显带染色体） 原理：细胞经过体外培养，并用秋水仙素积累分裂相，使大量分裂细胞停留在分裂中期；再用低渗液处理细胞，使细胞体积膨大，染色体分散；最后固定、染色，即得到分散的染色体 材料：外周血淋巴细胞、羊水细胞、骨髓细胞、腹水细胞等 步骤（以人类外周淋巴细胞为例） 采血接种培养秋水仙素处理收集细胞低渗固定制片染色观察,三、核型分析的常用技术,非显带染色体存在的问题由于不能将每条染色体的特征完全显示出来若染色体的结构发生畸变，均不能检出，在染色体畸变的研究和临床
3、应用中受到很大的限制,二、染色体的显带技术 用特殊的染色方法可使染色体在其长轴上显出一条条明暗交替或染色深浅不同的横纹带,1、Q带： Q显带用荧光染料对染色体标本进行染色，然后在荧光显微镜下进行观察。Q带保存时间短，而且需要在荧光显微镜下进行观察，因而，限制了Q显带技术的应用,常见带型的类型、特点及临床应用,2、G显带：染色体标本用热、碱、蛋白酶等预处理后，再用Giemsa染色，可以显示出与Q带相似的带纹。G带标本可长期保存，而且可在光学显微镜下观察，因而得到了广泛的应用,3、R显带：所显示的带纹与G带的深、浅带带纹正好相反，故称为R带（reversed band）,4、C显带：专门显示着丝粒
4、的显带技术。C显带也可使第1、9、16号和Y染色体长臂的异染色质区染色,5、 T显带：专门显示染色体端粒的显带技术，用来分析染色体端粒6、 N显带：专门显示核仁组织区的显带技术,采用细胞同步化方法和改进的显带技术，获得细胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到带纹更多的染色体，能显示550-850条带，甚至2000条带以上 高分辨显带技术，对染色体的分析达到了亚带的水平，使我们能确认那些更微小的染色体结构改变,高分辨显带,第三节人体染色体畸变,染色体畸变的概念 是指染色体数目或结构发生改变 染色体畸变原因1、化学因素；2、物理因素；3、生物因素；4、母亲年龄 染色体的畸变类型1、染色体数
5、目畸变 ； 2、染色体结构畸变,：染色体数目以染色体组为单位的增减 ：染色体数目只有少数几条的增减,三倍体多倍体单倍体,超二倍体三体亚二倍体单体,染色体数目畸变的机制,1、 多倍体产生的机制（1）双雄受精,（2）双雌受精,（3）核内复制,(4) 核内有丝分裂,2、非整倍体产生的机制,主要是由于细胞分裂时染色体不分离或丢失引起染色体不分离可以发生在有丝分裂，也可发生在减数分裂，但两者导致的遗传学效应不同染色体丢失只发生在有丝分裂中,减数分裂染色体不分离,46,嵌合体：同时存在两种或两种以上核型的细胞系的个体,46,二、染色体结构畸变,（一）染色体结构畸变产生的基础染色体结构畸变的基础首先是断裂及
6、断裂后的重接；发生结构重排的染色体称为衍生染色体重接方式：1、原位（愈合）；2、异位（结构重排，畸变）；3、丢失（结构重排，畸变）常见的结构畸变类型：缺失、倒位、易位、重复等,（二）人类染色体畸变核型的描述,两种表示方法:1、简式：在这一方式中，染色体的结构畸变只用断裂点来表示2、繁式： 在这一方式中，对染色体的结构畸变用改变了的染色体的带纹组成来描述,简式：46， XX， del （1） （q21）,畸变符号,染色体总数,性染色体组成,变化染色体号,断裂点,繁式：46， XX， del （1） （ pterq21：）,畸变符号,染色体总数,性染色体组成,畸变染色体号,改变了的染色体带纹组成,
7、核型分析中常用符号及意义,（二）染色体结构畸变的类型,1、缺失（deletion，del）,中间缺失,末端缺失,46, XY, del (1) (pter q21:),46, XY, del (1) (q21q23),2、重复（duplication，dup）,插入,同源染色体错误配对不等交换,臂内倒位,3、倒位（inversion，inv）,46, XY, inv (1)(p22p34),臂间倒位,46, XY, inv (2) (p15q23),4、易位（translocation，t）,A. 相互易位（reciprocal translocation）,46, XY, t(2;5) (q
8、21;q31),B. 罗氏易位（着丝粒融合）,平衡易位:相互易位仅有位置改变，没有可见的染色体片段增减通常没有明显的遗传效应但平衡易位携带者与正常人生育的子女有可能得到一条衍生的异常染色体，导致某一易位节段的增多（部分三体性）或减少（部分单体性）,D/G平衡易位携带者遗传图解,成活的胚胎有1/3可能性为21-三体,C. 插入易位（insertion，ins）,发生在非同源染色体间,发生在同源染色体间,5、等臂染色体（isochromosome，I）,着丝点横裂,46, XY, i(Xq),46, XY, i(X) (qter cen qter),6、双着丝粒染色体(dicentric chro
9、mosome，dic),7、环状染色体（ring chromosome，r）,46, XY, r(2)(p21q31),46,XY,r(2)(p21 q31),第四节 染色体病,概念：染色体数目或结构畸变引起的疾病称为染色体病1、由于它有多种临床表现，故称为综合症2、绝大多数患者呈散发性，无家族史3、少数患者的双亲之一为平衡的染色体重排携带者染色体病种类：1、常染色体病；2、性染色体病,一、常染色体病概念：常染色体数目或结构异常引起的疾病，男女均发病发病机制:基因组失衡常染色体病的共同特征： 智力低下、发育迟缓、多发畸形种类：三体综合症、单体综合症、部分单体综合症、部分三体综合症和嵌合体等(占
10、染色体病2/3）,1、发病率：新生儿中约为1/800，男性多于女性。母亲年龄是影响发病率的重要因素2、临床表现：出生时体重和身长偏低，肌张力低下，突出的是颅面畸形，头小而圆，脸圆而扁平，鼻扁平，眼距宽，常有斜视，嘴小唇厚，舌大外伸，耳小，耳廓畸形，颈背部短而宽，患者四肢较短，手宽而肥，通贯掌，指短，皮纹也有一定特点，约1/2以上患者有先天性心脏病，消化道畸形（如十二指肠狭窄、巨结肠等）也偶见，男性尚未见能有生育者，少数女性患者能生育。精神发育迟滞或智力低下是本病最突出最严重的表现,（一）21三体综合征（Down syndrome）,21-三体的核型,、游离型 大部分的21-三体为游离型，占95
11、%，病情严重 核型：47，XY（XX），+21 遗传学：几乎都是新发生的，与双亲的核型无关。 发病原因：95%为母亲发生了染色体不分离，且发生在第一次减数分裂；极少一部分为遗传的，既母亲为21-三体,占1%2% 原因：在胚胎发育中某一时刻发生了染色体不分离（有丝分裂）；嵌合体的临床表现较纯合体轻，发病程度与异常核型细胞比例有关 核型：46/47，+21,、嵌合型,、易位型,占1%2%，患者体细胞中有一条易位染色体。该易位染色体通常由一条D组或G组染色体与21号染色体长臂通过罗氏易位而成 遗传学：Dq21q易位型三体中，有45%是由平衡易位携带者遗传而得，55%为新发生的。 96% 21qGq易
12、位型三体是新发生的 注意：21q22q和21q21q易位的遗传学意义完全不同,D/G平衡易位携带者遗传图解,成活的胚胎有1/3可能性为21-三体,21-三体的诊断,临床筛查：症状典型，临床诊断的正确率高（90%） 染色体检查：新生儿期患儿有时面容不够典型，需作核型分析（决定性） 酶学分析：患者过氧化物歧化酶（SOD1）活性可增 高50，该酶基因定位21q22，即具有基因剂量效应,21-三体的预防,1、对35岁以上的孕妇、30岁以下但生育过DS患儿的孕妇或其双亲之一为平衡易位携带者或嵌合体者应作产前检查，如取孕1620周羊水细胞或912周的绒毛膜细胞做染色体检查2、年龄在30岁以下，且生育过患儿
13、及一级亲属中有患者或有平衡易位携带者的妇女应作染色体检查,孕妇血清标记物检查 血清标记物: 1、AFP (甲胎蛋白) 2、UE3 (雌三醇) 3、HCG (绒毛膜促性腺激素) ,（二）18 三体综合征（Edward综合征 ）,发病率:1/8000，女性多于男性。发病率与母亲年龄有关。 1/3患儿在一个月内死亡，90% 患儿在一岁内死亡。临床表现：严重畸形，出生不久死亡，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛， 手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下,核型： 80%为游离型， 47,XX(XY),+18；10%为嵌合型，46/47，+18
14、；其他为各种易位（18号与D组染色体的易位）；双亲是平衡易位携带者而导致的很少,（三）13-三体综合征（Patau综合征）,发病率:1/25000，女性多于男性，症状比前面两种严重得多。发病率与母亲年龄有关。99%以上胎儿流产，出生后45%患儿在一个月内死亡，90% 患儿在六个月内死亡,临床表现：发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。核型： 80%的病例为游离型， 47, XX(XY), +13；原因：母方第一次减数分裂的不分离。其次为易位型，主要是13，14号罗氏易位，少数为嵌合型，46/47，
15、+13。注意：13q13q易位的遗传效应,部分单体综合症：5p-综合征（ “猫” 叫综合征）,发病率:1/50000，在常染色体结构畸变中占首位 大部分患者能活到儿童期，少数可到成年临床表现：患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，侯部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，面部表情似很机灵，实际智力严重低下。,核型：46, XX(XY), del(5)(p15)80%为单纯缺失（包括中间缺失）；10%由易位（不平衡）引起，少数为环型染色体和嵌合体；畸变多是新发生的,二、性染色体病,概念： 性染色体数目或结构畸变引起的疾病称为性染色体病发病率： 性染色体病占所有
16、染色体病的1/3。总发病率:约1/500大多数到青春期因第二性征发育时才显现出症状（除Turner综合症）性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低,（一）先天性睾丸发育不全综合征 （Klinefelter综合征）,发生率：发生率很高，约占新生儿的0.12%。在精神病患者中和收容所中达1/100，不育男性中占1/10核型：47，XXY；少数为46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY 发病原因：亲代减数分裂时X染色体不分离（1/2病例来自父方第一次减数分裂不分离；1/3来自母方；其余为母方第二次减数分裂不分离或合子后的有丝分裂不分离,临床症状：,阴茎和睾丸小、身材高、第二性征
17、差、四肢修长、有部分女性特征， 胡须少、无/小喉结、部分伴有尿道下裂和隐睾。1/4患者有乳房发育。纯合体中97%不育，因曲精小管玻璃样变性，无精子。少数有先天性心脏病，大部分患者智力正常或轻度低下。易患糖尿病、甲状腺疾病、哮喘和乳腺癌嵌合型中若正常细胞比例大时，临床表现轻，可有生育力治疗：在青春期用雄激素（睾丸酮）替代治疗，维持男性表型，并改善患者心理状况；乳房发育可用手术切除,（二）XYY综合征,1961年Sandburg首次报道，男婴中发病率为1/900临床表现： 表型一般正常，身材高大，偶见尿道下裂、睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育。患者自我克制力差，具有攻击倾向和反社会行为。
18、在监狱中调查发现本病患者较多核型：47, XYY发病原因：为父方第二次减数分裂时发生Y染色体不分离的结果,（三）多X综合征,1959年Jacob首先发现核型为47, XXX女性，称为“超雌”发病率：在女婴中为1/1000临床表现：70%患者青春期第二性征发育正常，可生育；少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力稍低核型：多数为47，XXX（X三体）； 少数为嵌合体，核型为46，XX/47，XXX；极少数为48，XXXX、49，XXXXX，且X染色体越多智力越低，畸形也越重发病原因：均为母方减数分裂染色体不分离（主要为第一次减数分裂
19、不分离）,（四）先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）,又称45，X0综合症（X单体）发病率：女婴中为1/5000，在自发流产中占18%-20% 临床表现：性发育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼睑下垂，后发际低，50%有蹼颈，乳间距宽，皮肤色素增多。性腺为纤维条索状，无滤泡，子宫、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或轻度障碍，常因原发性闭经就诊核型：约55%患者为45，X；其他为各种嵌合型和结构异常嵌合型：46，XX/45，X。结构异常型：46，X，i(Xq)嵌合型临床表现较轻，轻者可生育,研究表明，身材矮小和其他体征是由于Xp单体决定；卵巢发育不全和不育则与Xq单体有关
20、,（五）两性畸形,两性畸形：患者的性腺、外生殖器、副性征具有不同程度的两性特征1. 真两性畸形 患者兼有睾丸和卵巢两种性腺组织，内、外生殖器不同程度地介于两性之间，第二性征发育异常 一侧睾丸，另一侧卵巢一侧卵巢或睾丸，另一侧卵睾两侧均为卵睾等,2. 假两性畸形 患者只有一种性腺，但第二性征和内外生殖器却有不同程度的两性化畸形，或倾向于相反性别,（1）男性假两性畸形,核型：46，XY性腺：睾丸举例：雄激素不敏感综合征（睾丸女性化综合征）主要症状：第二性征趋向于女性，外形女性，子宫、卵巢缺如，腹股沟或腹腔可触及睾丸，不育发病原因：靶细胞缺少雄激素受体遗传方式：XR,（2）女性假两性畸形,核型：46
21、，XX性腺：卵巢先天性肾上腺皮质增生 发病原因：缺少21羟化酶氢化皮质酮不足ACTH 肾上腺皮质增生雄激素性别呈男性化主要症状：女孩男性化,声音低沉,乳房不发育,原发闭经遗传方式：AR,（六）脆性X染色体综合征（fragile X syndrome）,1969年首先在男性智力低下患者和女性亲属中发现了长臂具有随体和细丝状次缢痕的X染色体，后来证明细丝部位于Xq27概念：把Xq27处有脆性位点的X染色体称为脆性X染色体（fragile X，fra X），所导致的疾病称为脆性X染色体综合征发病率：男性发病率为1/10001/1500；在所有男性智力低下患者中约10%20%为本病所引起临床特征：主要
22、中度到重度的智力低下，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍核型：46，fra X（q27）Y,Xq27.3处存在致病基因FMR-1（脆性X智力低下基因-1），该基因在5端非翻译区有一不稳定的（CGG）n三核苷酸重复序列。正常人30左右拷贝，智力正常男性传递者和女性携带者50200拷贝，与其相邻CpG岛未发生甲基化无症状或症状较轻（前突变） 患者拷贝序列高达230拷贝，而且相邻CpG岛发生甲基化（全突变），全突变可能抑制FMR-1的正常转录、表达，出现临床症状 由前突变向全突变转化只发生在母亲CGG序列向后代传递过程中 DNA分子中碱基重复序列拷贝数发生扩增而导致的
23、突变称为动态突变,发病原因：,有明显的智力发育不全、生长迟缓或伴有其他先天畸形者 夫妇之一有染色体异常 家族中已有染色体或先天畸形的个体 多发性流产妇女及其丈夫 原发性闭经和女性不育症 无精子症男子和男性不育症,染色体检查的指征,两性内外生殖畸形者 疑为先天愚型的患儿及其父母 原因不明的智力低下伴有大耳、大睾丸和（或）多动症者 35岁以上的高龄孕妇（产前诊断）,目的要求,1、掌握人类染色体数目和基本形态结构，核型表示法2、掌握染色体畸变的概念、类型及其发生机理3、掌握染色体病的概念、典型的常染色体、性染色体病及其主要临床表现及遗传机理4、熟悉染色体分组、未显带与显带染色体；显带染色体的命名体制,
