1、免疫治疗 刘志远,2019-02-27,免疫药物的品种和价格,欧狄沃Opdivo（纳武利尤单抗注射液，俗称“O药”）推荐剂量：3mg/kg，2周一次。可瑞达Keytruda（帕博利珠单抗注射液，俗称“K药”）推荐剂量：2mg/kg，3周一次。拓益JS001（特瑞普利单抗注射液）推荐剂量：3mg/kg，2周一次。达伯舒IBI308（信迪利单抗注射液）推荐剂量：200mg，3周一次。,适应症,免疫抗癌原理,1人体免疫系统的警察，主要是T细胞，他识别敌我的办法是看细胞表面的标签，如果细胞表面有PD-L1配体，一旦和T细胞表面的PD-1受体结合，T细胞就会认为这个细胞是自己人，放过他了。2针对这种情况
2、，科学家们发明了PD-1抗体和PD-L1抗体，这些抗体和T细胞表面的PD-1受体结合或者和癌细胞表面的PD-L1配体结合，撕下了癌细胞的伪装，让T细胞重新攻击癌细胞。,如何预测PD-1抑制剂的疗效？,1. PD-L1表达：用病理组织切片，做免疫组化，看肿瘤组织中PD-L1的表达。PD-L1表达越高，有效率越高。PD-L1表达，在肺腺癌、恶性黑色瘤等肿瘤中，格外有用。PD-L1表达超过50%的晚期非小细胞肺癌，可以直接首选单独的PD-1抗体K药治疗，有效率在40%上下。,如何预测PD-1抑制剂的疗效？,2. MSI检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法检测MSI（微卫星不稳定性）。M
3、SI-H的消化道肿瘤，有效率可以达到50%左右。MSI检测特别适合消化道肿瘤、子宫内膜癌等患者。,如何预测PD-1抑制剂的疗效？,3. 肿瘤基因突变负荷（TMB）检测：拿病理组织切片，或者抽血外周血，用基因检测法，测定TMB。一般认为，TMB大于20个突变/Mb，就是TMB高。TMB高的患者，接受PD-1抑制剂治疗的有效率高、生存期长。,如何预测PD-1抑制剂的疗？,4. 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）检测：通过免疫组化染色（CD3、CD4、CD8等），可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多，PD-1抑制剂的有效率越高。,放疗能增加免疫治疗疗效,优势：1. 放疗杀死肿瘤细胞
4、，释放了抗原，增加了T细胞的识别。2. 放疗破坏了肿瘤细胞生活的微环境，增加了T细胞浸润。3.放疗还具有活化树突细胞、降低肿瘤内调节性T细胞水平、扩展T细胞的谱系、增强T细胞转移等等多种作用。放疗还可能会将非免疫性肿瘤完全、或部分的转化为免疫性肿瘤。,放疗能增加免疫治疗疗效,一项晚期非小细胞肺癌患者的研究显示，患者被随机分配到（对照组：单用帕博利珠单抗）和（试验组：单一转移灶做立体定向放疗+帕博利珠单抗）。联合放疗的患者疗效提高了一倍（有效率为41%对19%）。,化疗联合免疫治疗1,1.KEYNOTE-042：帕博利珠单抗一线治疗获益人群由TPS50%扩展到1%。研究纳入1274例局部晚期或转
5、移性NSCLC患者，包括鳞癌和非鳞癌。患者1:1随机接受化疗（紫杉醇+卡铂或培美曲塞+卡铂）或35个周期的帕博利珠单抗，并按TPS（50与1%-49）进行分层。主要终点为TPS50、20和1的总生存（OS）。,化疗联合免疫治疗1,结果显示，599例（47）TPS50，818例（64.2）TPS20。中位随访12.8个月。帕博利珠单抗显著改善TPS50（20个月，HR 0.69）、TPS20（17.7个月，HR 0.77）和TPS1（16.7个月，HR 0.81）患者的OS。,化疗联合免疫治疗2,2.KEYNOTE-189：帕博利珠单抗联合培美曲塞+铂类成为晚期野生型非鳞NSCLC一线治疗的新标
6、准。 患者按2:1随机入组到帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类组或培美曲塞+铂类联合安慰剂组。后续可使用帕博利珠单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗，直至35个周期结束。,化疗联合免疫治疗2,中位随访时间达10.5个月，试验组和对照组12个月总生存率分别为69.2% vs 49.4%，mOS分别为NR vs 11.3个月，mPFS分别为8.8个月vs 4.9个月，死亡风险降低51%，其中PD-L150%患者死亡风险降低58%。,化疗联合免疫治疗2,化疗联合免疫治疗2,基于KEYNOTE-021研究队列G结果，FDA加速批准帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类的一线治疗适应证，KEYNOTE-189研究进一步证
7、实了联合方案的疗效，基于这一数据，联合方案获FDA全面批准。,化疗联合免疫治疗3,3.KEYNOTE-407：帕博利珠单抗联合紫衫醇+卡铂成为晚期肺鳞癌患者一线治疗的新选择。 2018年ASCO大会公布了这项大型三期研究结果的中期数据，该研究计划纳入560例初治肺鳞癌患者，随机分为帕博利珠单抗+紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂组或化疗+安慰剂组。第一次中期分析，共204例患者完成随机，101例接受治疗组，103例为对照组,化疗联合免疫治疗3,结果显示，帕博利珠单抗与化疗联合，与单纯化疗相比，能够显著提高患者的总生存期OS（15.9个月 vs 11.3个月），患者死亡风险降低36%（HR=0.64，p
8、=0.0017），且无论患者的PD-L1表达如何（TPS1%，TPS 1%-49%和TPS50%），OS都有显著提升。,化疗联合免疫治疗3,化疗联合免疫治疗3,化疗联合免疫治疗3,化疗联合免疫治疗4,4.KEYNOTE-158：帕博利珠单抗单药二线治疗PD-L11%晚期SCLC疗效可期。 2018年ASCO大会公布了其小细胞肺癌（SCLC）患者部分的研究数据。 在107例既往治疗失败或进展或对标准治疗不耐受的SCLC患者中，PD-L1阳性42例（39%），PD-L1阴性50例（47%）。,化疗联合免疫治疗4,化疗联合免疫治疗4,该项研究证实了帕博利珠单抗在治疗晚期SCLC患者中表现出理想的抗肿
9、瘤活性和持久反应，尤其在PD-L1%的患者中疗效更为显著。,化疗联合免疫治疗5,纳武利尤单抗（Nivolumab）5.CheckMate-078：开启中国肺癌患者免疫治疗的大门。吴一龙教授牵头的Checkmate-078研究，研究共纳入504例患者，其中451例来自中国，2:1随机分配至纳武利尤单抗和多西他赛组，最短随访8.8个月。,化疗联合免疫治疗5,结果显示，使用纳武利尤单抗生存获益显著，与化疗相比ORR为17% vs 4%，mPFS均为2.8个月，mOS为12个月 vs 9.6个月，降低死亡风险32%。无论PD-L1表达与否，所有鳞癌和非鳞癌患者均能获益；有效性及安全性与国际大型多中心I
10、II期临床研究（CheckMate-017/-057）结果一致，东西方人群无显著差异。,化疗联合免疫治疗5,化疗联合免疫治疗5,化疗联合免疫治疗5,6.CheckMate-227：纳武利尤单抗+含铂化疗优于单纯化疗治疗PD-L11%的NSCLC患者。研究纳入550例初治的、PD-L11%、没有EGFR/ALK敏感突变的晚期NSCLC，按1:1:1随机分配至纳武利尤单+伊匹木单抗（n=187）、纳武利尤单+化疗（n=177）或单纯化疗组（n=186）。,化疗联合免疫治疗5,结果显示，与化疗组相比，纳武利尤单+化疗组的ORR、缓解持续时间（DOR）、PFS以及1年PFS率均有优势。而纳武利尤单+伊
11、匹木单抗组的ORR为25.1%，低于纳武利尤单+化疗组的36.7%，但DOR长达18.0个月，PFS为4.4个月，1年PFS率为29%。,化疗联合免疫治疗5,本研究的另一大亮点在于TMB的分析。在TMB10mut/Mb的人群中，三组的一年PFS率和ORR均无统计学差异；但在TMB10mut/Mb的人群中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组的一年PFS率为45%，纳武利尤单抗+化疗组为27%，显著长于化疗组的8%。提示TMB也许可以作为IO联合化疗进行人群筛选的biomarker。,7.IMpower131：Atezolizumab联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC达到阳性结
12、果。8.IMpower133：Atezolizumab+依托泊苷+卡铂首次改写一线广泛期SCLC治疗格局,PD-1抑制剂的副作用如何？,最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，发生率在30%左右，对症处理即可。大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：甲状腺炎症（表现为甲亢、甲减、或先甲亢后甲减）、免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。,PD-1抑制剂的副作用，如何处理？, 对于常见的流感样症状，对症处理即可，比如退烧、止痛、多休息等。 对于皮疹，可以用一点尿素软膏、氢化可的松软膏。 对于甲状腺问题，可以请内分泌科医生会诊。甲亢可以服用抗甲状腺药物，甲减可以补充优甲乐。,PD-1抑制剂的副作用，如何处理, 对于免疫性炎症，如肺炎、肝炎、肠炎等，需要酌情加上口服或静脉的糖皮质激素，如地塞米松、泼尼松、甲强龙等，对于病情较重的，还需要加上环磷酰胺、霉纷酸脂等免疫抑制剂。 对于发生细胞因子风暴的患者，需要及时使用IL-6抗体，托珠单抗。,谢谢！,
