1、化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则,主讲人：卓宏讲习组成员：文宇、赵明、黄钦、杨焕、药品审评中心 2005.9,2,主要内容一、起草背景二、撰写报告前的考虑三、临床试验报告的内容四、各期试验报告格式五、相关问题说明六、结语,3,一、起草背景,存在问题现实基础参考文献,4,现实基础国内无相关指导原则国内临床试验水平逐步提高研究者对相关技术要求理解不断加深,起草背景,5,参考文献1.FDA：Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application（1988
2、年7月）2.ICH-E3：“Structure and Content of Clinical Study Reports”（1995年）3.欧盟EMEA：“Day 70 Critical Assessment Report”（2002年3月）4.SFDA：形式审查要点（2003年）,起草背景,6,一、起草背景二、撰写报告前的考虑三、临床试验报告的内容四、各期试验报告格式五、相关问题说明六、结语,7,二、撰写报告前的考虑,撰写目的及一般原则好的试验报告反映临床试验及其前后的整体过程控制试验报告中应对评价药物安全、有效性的影响因素有所体现说明书相关内容,8,撰写试验报告的目的为何写为审评机构提供
3、基本信息。审评机构根据这些信息评价药物的安全、有效性，并核定上市说明书的主要内容。,考虑,9,撰写试验报告的一般原则内容完整、表述明确、结构良好、易于评价。 4清晰、完整阐述试验的整体设计及其关键点； 4条理分明地描述试验实施过程； 4包括必要的基础数据和分析方法，能够重现对数据和结果的分析,考虑,10,好的试验报告反映临床试验及其前后的整体过程控制专业基础试验报告GCP 统计学,考虑,临床试验的专业技术保证,临床试验的质量保证,临床试验的伦理保证,11,好的试验报告反映临床试验及其前后的整体过程控制（一）专业基础,考虑,专业基础,试验方案设计,诊断标准疗效判断标准疗程试验目的等,12,好的试
4、验报告反映临床试验及其前后的整体过程控制（一）专业基础1.期临床试验目的：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。内容：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。,考虑,13,好的试验报告反映临床试验及其前后的整体过程控制（一）专业基础2.临床试验治疗作用初步评价阶段目的:探索药物治疗作用初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。内容：随机盲法对照临床试验,考虑,14,好的试验报告反映临床试验及其前后的整体过程控制（一）专业基础3.期临床试验治疗作用确证阶段目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性评价
5、利益与风险关系为药物注册申请获得批准提供充分的依据为完成药品的使用说明书提供所需要的信息内容：具有足够样本量的随机盲法对照试验对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在期进行。,考虑,15,、期临床试验设计的一般考虑,分组方法：给药方法适应症受试者选择标准,样本量的确定对照药观察指标结果分析,16,受试者的选择标准：,入选标准：患有与新药适应症相同疾患诊断标准要采用临床上公认的标准期一般应无其他严重疾患，期可适当放宽排除标准：有药物过敏史孕妇及哺乳期妇女严重肝肾功能不全、严重心血管疾病剔除标准：试验中发现不符合入选标准因不可预料的原因需要中断治疗患者自行退出严重不良反应,17,临床观察指
6、标及检查时间： 主要观察指标与次要观察指标 常规检查、特殊检查 检查时间、流程表 疗效观察、不良反应观察明确疗效判断标准及疗效判断时间：明确终止、停止、结束临床试验：,18,好的试验报告反映临床试验及其前后的整体过程控制（二）GCP相关内容保证药品临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。临床试验全过程的标准试验规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。各方职责：研究者、申办者、监查员,考虑,19,好的试验报告反映临床试验及其前后的整体过程控制（三）统计学相关内容方案设计随机、对照、盲法数据管理统计分析,考虑,20,试验报告中应对评价药物安全、有效性
7、的影响因素有所体现注重评价内容的撰写评价机构关注的问题（一）有效性评价的影响因素（二）临床意义（三）非阳性试验结果（四）安全性评价要点（五）药物风险/利益比分析,考虑,21,试验报告中应对评价药物安全、有效性的影响因素有所体现（一）有效性评价的影响因素 特定的统计方法， 统计人口调整或基线测量和同用药物， 中途退出和丢失数据的处理， 多种比较的调整， 多中心研究的特殊分析（多中心效应）， 中期分析的调整。,考虑,22,试验报告中应对评价药物安全、有效性的影响因素有所体现（二）临床意义在判断药物的有效性时，并不是脱离临床实际的单纯的统计学数字判断，必须将统计学数值的变化结合治疗疾病后病情改善的临
8、床意义，做出是否有效的结论，同时对药物在相应疾病的治疗学上做出定位。,考虑,23,试验报告中应对评价药物安全、有效性的影响因素有所体现（三）非阳性试验结果 治疗无效 受试者选择错误 在试验设计和/或实施中质量差 统计把握度过低,考虑,24,试验报告中应对评价药物安全、有效性的影响因素有所体现（四）安全性评价要点 数据充分（受试者/暴露/相互作用） 所有不良反应事件（少见的、严重的、和剂量相关的） 与对照组比较（安慰剂和活性药物） 与同类药物有关的特定安全性问题 药物代谢：肝肾清除率 肝功能不全患者中的研究 P450同功酶系统识别 与其他药物和食物的相互作用,考虑,25,试验报告中应对评价药物安
9、全、有效性的影响因素有所体现（五）药物风险/利益比分析 对于一些存在显著死亡率而且没有有效治疗药物的疾病（如艾滋病、肿瘤），在风险/利益比的分析时应以患者所获利益为主要因素来衡量药物上市的价值。 对于一些已有有效治疗药物、不严重威胁人类生命的疾病，应将患者从本药物中所获得的利益和风险与已有的有效治疗药物相比，如治疗效果相同应从尽量减小风险的角度出发来考虑药物开发的价值。,考虑,26,说明书相关内容适应症用法用量不良反应、禁忌、注意事项等,考虑,27,一、起草背景二、撰写报告前的考虑三、临床试验报告的内容四、各期试验报告格式五、相关问题说明六、结语,28,三、临床试验报告的内容 整体设计 实施过
10、程 基础数据和分析方法,29,（一）首篇（二）基本内容（三）附件（四）表格,报告内容,30,（一）首篇1.封面2.目录3.研究摘要4.伦理学相关资料5.试验研究人员6.缩略语,报告内容,31,（二）基本内容写什么1.引言2.试验目的3.试验管理4.试验设计5.结果6.参考文献,报告内容,32,（二）基本内容3.试验管理 *管理结构：研究者、研究机构、管理/监查/评价人员、试验机构、中心实验室设施、C.R.O.组织等 *GCP实施情况：培训、监查/稽查、发生SAE的报告制度、实验室质控、统计/数据管理、试验中发生的问题及处理措施,报告内容,33,基本内容4.试验设计4.1试验总体设计及方案描述4
11、.2试验设计及对照组选择4.3受试者选择,报告内容,34,基本内容4.4试验过程4.5有效性和安全性指标4.6数据质量保证4.7统计方法、样本量4.8试验进行中方案的修改4.9期中分析,报告内容,35,基本内容5.结果 5.1研究对象 *受试者的描述 *试验方案的偏离 5.2有效性评价 *疗效/效应分析数据集 *人口学和其他基线数据 *依从性,报告内容,36,基本内容5.2有效性评价 *合并用药 *疗效/效应的分析 *有效性小结,报告内容,37,基本内容5.3安全性评价 *用药/暴露的程度 *不良事件分析 *与安全性有关的实验室检查、生命体征及体格检查 *安全性小结： 重点关注导致给药剂量调整
12、、需给予其他治疗、导致停药、导致死亡的不良事件。说明不良事件对药物临床广泛应用时可能的意义。,报告内容,38,基本内容5.4讨论和结论 结合试验结果、文献分析临床意义，说明患者应用时需注意的问题以及进一步研究的意义。5.5统计分析报告5.6多中心临床试验中各中心的小结6.参考文献,报告内容,39,（三）附件1.伦理委员会批准件2.知情同意书3.临床研究单位情况及资格4.方案、修改及批准件5.病例报告表6.总随机表,报告内容,40,（三）附件7.试验用药物检验报告及试制纪录（包括安慰剂） 8.对照药及受试药（如已有上市）说明书9.药物批号登记表10.20%受试者样品的色谱图复印件： 标准曲线 Q
13、C样品色谱图复印件 个体药-时曲线,报告内容,41,（三）附件11.严重不良事件、重要不良事件病例报告12.统计分析报告13.多中心临床试验的各中心小结表14.临床研究主要参考文献复印件,报告内容,42,（四）样表1.试验报告封面研究名称： 研究编号：受试药物通用名： 药品注册申请人： （盖章）研究开始日期 : 研究完成日期:主要研究者： （签名）研究负责单位： （盖章）申请人的联系人: 联系方式(电话、email、通信地址)：报告日期：原始资料保存地点：,报告内容,43,（四）样表2.试验报告摘要,报告内容,44,45,（四）样表3.多中心临床试验的各中心小结表,报告内容,46,47,48,
14、一、起草背景二、撰写报告前的考虑三、临床试验报告的内容四、各期试验报告格式五、相关问题说明六、结语,49,四、各期临床试验报告的格式-怎样写,期临床试验/期临床试验生物利用度/生物等效性试验,50,期临床试验 耐受性试验1.首篇6.对试验设计的考虑2.引言7.受试者选择3.试验目的8.受试药物4.试验管理9.给药途径5.试验总体设计及方案描述10.剂量设置及确定依据,报告格式,51,期临床试验耐受性试验11.试验过程/试验步骤12.观察指标（症状与体征、实验室检查、特殊检查）观察表13.数据质量保证 14.统计处理方案 15.试验进行中的修改,报告格式,52,期临床试验耐受性试验16.试验结果
15、及分析（受试者一般状况及分析，各剂量组间可比性分析、各项观察指标的结果、数据处理与分析、发生的不良事件的观察及分析）17.结论18.有关试验中特别情况的说明19.主要参考文献目录20.附件（1、2、3、4、5、7、9、11、12、14）,报告格式,53,期临床试验临床药代动力学试验1.首篇6.对试验设计的考虑2.引言7.受试者选择3.试验目的8.受试药物4.试验管理9.给药途径及确定依据5.试验总体设计及方案描述10.剂量设置及确定依据,报告格式,54,期临床试验临床药代动力学试验11.生物样本采集（样本名称、采集时间、处置方法）及试验过程12.生物样本的药物测定g分析方法的详细描述及选择依据
16、及确证g样本稳定性考察及测定方法的质量控制g数据质量保证,报告格式,55,期临床试验临床药代动力学试验13.统计处理方案14.试验进行中的修改15.研究结果数据（20受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图、各种生物样本实测数据、数据处理、统计方法及结果、药代动力学参数、药时曲线）,报告格式,56,期临床试验临床药代动力学试验16.发生的不良事件的观察及分析（包括实验室检查结果）17.结果分析与评价（应包括不良反应观察）18.结论19.有关试验中特别情况的说明20.主要参考文献21.附件（1、2、3、4、5、7、9、10、11、12、14）,报告格式,57,/期临床试验1.首篇2.引言3.试验目
17、的4.试验管理,报告格式,58,/期临床试验5.试验设计及试验过程g试验总体设计及方案描述 g给药方案及确定依据g对试验设计及对照组选择的考虑 g试验步骤g适应症范围及确定依据 g观察指标与观察时间g受试者选择 g疗效评定标准g分组方法 g数据质量保证g试验药物 g统计处理方案g试验进行中的修改和中期分析,报告格式,59,/期临床试验6.试验结果 g受试者分配、脱落及剔除情况描述 g试验方案的偏离 g受试者人口学、基线情况及可比性分析 g依从性分析,报告格式,60,/期临床试验6.试验结果 g合并用药结果及分析 g疗效分析（主要和次要疗效结果及分析、疗效评定）和疗效小结 g安全性分析（用药程度
18、分析、全部不良事件的描述和分析、严重和重要不良事件的描述和分析、与安全性有关的实验室检查、生命体征和体格检查结果分析）和安全性小结,报告格式,61,/期临床试验7.试验的讨论和结论8.有关试验中特别情况的说明9.临床参加单位的各中心的小结10.主要参考文献目录11.附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14）,报告格式,62,生物利用度/生物等效性试验1.首篇6.对试验设计及参比药选择2.引言的考虑3.试验目的7.受试者选择4.试验管理8.试验药物5.试验总体设计及方案描述9.给药途径及确定依据10.剂量及确定依据,报告格式,63,生物利用度/生物等效性试验11.生物样本
19、采集（样本名称、采集时间、处置方法）及试验过程12.生物样本的药物测定测定方法（仪器、试剂）及确证（最低定量限、特异性、精密度、准确度、回收率、标准曲线等）样本稳定性考察测定方法的质量控制,报告格式,64,生物利用度/生物等效性试验13.数据质量保证 14.试验进行中的修改和分析15.研究结果数据色谱图，血药浓度 时间曲线，实测数据、数据处理、统计方法和结果，药代动力学参数,报告格式,65,生物利用度/生物等效性试验16.生物等效性评价17.发生的不良事件的观察及分析（包括实验室检查结果）18.有关试验中特别情况的说明19.主要参考文献20.附件（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11
20、、12、14）,报告格式,66,一、起草背景二、撰写报告前的考虑三、临床试验报告的内容四、各期试验报告格式五、相关问题说明六、结语,67,五、相关问题说明（一）首篇（二）全分析集、符合方案集（三）3、4、5类新药随机对照临床试验的报告格式与内容（四）严重不良事件及重要不良事件（五）替代指标,68,（一）首篇研究药物、研究类型、编号、研究单位、研究者、研究时间临床试验的背景内容申请人情况伦理学资料（批件、知情同意书）缩略语目录试验的摘要性总结研究摘要,相关问题说明,69,（二）全分析集(FAS)、符合方案集(PPS) a全分析集：尽可能按意向性治疗原则的理想的病例集。 a符合方案集：又称有效病例
21、、有效样本、可评价样本。,相关问题说明,70,（三） 3、4、5类新药随机对照临床试验的报告格式与内容a试验性质：多为验证性临床试验a参照 /III期临床试验报告的格式和内容,相关问题说明,71,（四）严重不良事件及重要不良事件a严重不良事件： 在任何剂量时发生的不可预见的临床事件：死亡、危及生命、需要住院治疗、延长目前住院治疗时间、导致持续或显著的功能丧失、导致先天性畸形或出生缺陷。a重要不良事件：主要研究者认为需要报告的重要不良事件。,相关问题说明,72,（五）替代指标 在直接测定临床效果不可能或不实际时，用于间接反映临床效果的观察指标。,相关问题说明,73,六、结语,真实、客观、规范地反映临床试验结果临床科学的试验方案试验报告体现试验前后各过程的合理的统计学整体控制规范的试验过程注重对药物安全、有效性评价的内容,74,谢谢！,
