1、他们除了伟大或杰出之外的最大共同处便是曾经或此刻正在面对着共同的疾病。,邓小平,巴 金,陈景润,阿里,保罗二世, 佚名,患病率,随着人口老龄化，老年人越来越多，患病率将显著增高一般人群中患病率约为150350/10万人帕金森病65岁以上患病率1%,帕金森病的神经病理,Parkinsons disease,Control,黑质细胞的丢失,路易小体的形成,A9,运动症状(TRAP)静止性震颤僵直运动减少或无(A)、慢(B)、幅度小姿势反射的障碍,临 床 表 现,常见的非运动症状：神经精神症状（如认知功能减退、抑郁、焦虑、情感淡漠）自主神经功能障碍（如便秘、体位性低血压、尿急、多汗等）睡眠障碍（如日
2、间睡眠过多、REM睡眠行为异常）感觉异常（如嗅觉功能减退、疼痛）胃肠道功能异常（如唾液分泌增多、恶心呕吐）其他（如疲劳、复视）,帕金森病的诊断,临床症状诊断排除诊断缺少特异性Marker,帕金森综合征,帕金森病综合征：由于多巴胺神经递质减少所致的以震颤、运动迟缓、肌张力增高、和平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群。,帕金森病综合征分类（1）,原发性帕金森病(Primary)继发性帕金森病(Secondary)病因明确药物引起（抗精神病药）感染（脑炎、梅毒）代谢性（肝脑变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）结构性（脑肿瘤、脑积水、脑外伤）中毒性（CO、二硫化碳、锰、氰化物、MPTP）血管性（动脉硬化）,帕金
3、森病综合征分类（2）,帕金森叠加综合征进行性核上性麻痹多系统萎缩纹状体黑质变性Shy-Drager综合征橄榄桥脑小脑萎缩皮层基底节变性弥散型路易小体病,帕金森病综合征分类（3）,遗传变性病 (Hereditary degenerative diseases)常显小脑性共济失调（如Machado-Joseph 病）纹状体红核变性（Hallervorden-Spatz disease)肝豆状核变性亭廷顿病（Huntingtons disease)线粒体病 家族性帕金森病（Familial Parkinsons disease)常显家族性-Synuclein帕金森病常隐家族性Parkin帕金森病其它
4、,减少误诊的措施,诊断标准化详细病史采集内科体检神经系统查体实验室检查电生理影像学核医学诊断标准,可应用的诊断标准,英国帕金森病协会诊断标准（CAPIT）Calne诊断标准中华医学会神经科分会帕金森病诊断标准Gelb诊断标准,CAPIT诊断标准：,病人必须存在至少2个主征：静止性震颤，运动迟缓，肌强直，姿势障碍，但至少要包括前两项中的一项。除外继发性的原因病人必须没有以下体征：明显的核上性共视障碍，小脑征，核性构音障碍，体位性低血压，锥体系损害以及肌萎缩等左旋多巴试用有效 如果病人的症状和体征在初发时或病程中有不对称表现，那么帕金森病的诊断特异性可以提高到90%左右。,帕金森病的诊断分类,可能
5、是帕金森病基本是帕金森病肯定是帕金森病,临床可能:TRA三种症状和体征中的任何一种，震颤必须是新近(3 Yrs内)发生、静止性或姿势性临床很可能: (2 or As)以上四症状和体征中的任何两种,或TRA三症状中任何一种并且呈不对称临床肯定:(3 or 2+As)以上四症状和体征中的任何三种, 或以上任何两种,并且任何一种呈不对称,帕金森病诊断标准 Calne et al,早期仅有不对称步态或一手笨拙,有助诊断临床可能的PD:伴随减少, 手指阻抗强直的肢体,无锥体束征,无力握反射很可能排除PD:早期出现痴呆和植物神经功能紊乱病程早期姿势不稳,出现摔倒共济失调和锥体束征一侧扭转痉挛,下运动神经元
6、征动眼危象、核上性上下视和侧视麻痹突然发病,病程有缓解, 阶梯性进展发病前抗精神病药治疗或暴露于药物或毒物,脑炎史,帕金森病诊断标准 Calne et al,其他: 进行性的病程对左旋多巴反应良好无多系统萎缩的表现无继发性帕金森综合征临床诊断PD病理符合76%, 24%为其他原因parkinsonism不能确诊时:每隔数月后再查体直至确诊,帕金森病诊断标准 Calne et al,左旋多巴试验,对于临床可能、很可能的患者可进行左旋多巴治疗试验急性左旋多巴试验：试验日晨起评定UPDRS评分，口服美多巴250 mg,服药后20分钟开始每20分钟评分一次，连续评分到服药后4小时,评分改善（用药前评分
7、用药后评分/用药前评分）30为阳性,70%为改善显著慢性左旋多巴试验：从小剂量美多巴开始，美多巴250 mg从1/4片 bid开始服用，逐渐加量，每周1/4片逐渐增量。应用UPDRS评分，评分改善（用药前评分用药后评分/用药前评分）30为阳性,70%为改善显著,帕金森病病理诊断标准,多巴胺能神经元减少 (50%)和黑质中存在胶质细胞在黑质或蓝斑中至少存在一个路易小体(在这些区域的3-4张病理切片，不重叠 没有能产生其他帕金森病的病理证据,新技术在诊断中的应用,SPECT和PETDA受体显像：不能确定诊断，对于判断病情和治疗疗效有一定价值DAT显像其水平与少动、肌强直、躯干症状相一致，但是与震颤
8、无关有助于早期诊断代谢功能显像18F-多巴摄取量反映纹状体DA神经末梢的浓度 有助于早期诊断,帕金森病的鉴别诊断,原发性震颤,Goetz CG, et al.1995;1(4):47,继发性帕金森病,血管病所致的帕金森综合征,符合PDS的诊断标准有明确的血管病临床证据:高血压、情感失禁和假性球麻痹、步态僵硬、病程中有确切的中风史，广泛的锥体系受累体征。突然发病、症状非进行性或呈阶梯性进展,CT或 MRI发现梗塞灶于基底节区。步基宽，表情、语音正常，无伴随减少,药物诱导的帕金森综合征诊断标准,符合PDS的诊断标准症状出现前6个月内有服用抗精神病药（如吩噻嗪、丁酰苯类药物）或多巴胺能拮抗剂（如氟利
9、桂嗪）的历史第一次使用这些药物前无帕金森综合征的病史和体征,药物,抗精神病药:酚噻嗪 丁酰苯 硫蒽 苯甲酰胺酶 利血平,抗组胺剂:苯海拉明，氯苯吡胺， 晕海宁（茶苯海明）， 减食欲剂， 右旋苯丙胺，安非拉酮,其它类: -甲基多巴 锂剂盐酸氟桂嗪、脑益嗪、盐酸地尔硫卓硫酸苯乙肼盐酸哌替啶丙戊酸钠甲醇，乙醇多巴胺耗竭剂 Ca离子拮抗剂胺碘酮,帕金森病叠加综合征,PSP,发病至死亡平均5.3年早期症状步态不稳和平衡障碍（躯干强直、少动）多在1年内出现认知和行为改变 假性球麻痹症状明显构音障碍、吞咽困难、情绪不稳定核上性眼肌麻痹：下视麻痹少见四肢肌张力障碍L-dopa治疗无疗效或反应差无直立低血压,C
10、BD,病理：皮质齿状核黑质变性伴神经元色素缺失临床表现帕金森征运动异常：强直、少动、姿势反射障碍、肌张力障碍肢体失用/肢体忽略核上性眼肌麻痹晚期可见痴呆、步态不稳和平衡障碍PET示皮质葡萄糖代谢率下降，以颞上回和顶叶下部为主,苍白球-黑质色素变性（HSS）,常染色体隐性遗传多于 20 岁前发病，在 30 岁左右死于并发症临床表现主要表现为视网膜变性、视神经萎缩，抽搐发作等，并表现为精神智力衰退、肌强直、舞蹈 - 徐动样多动等锥体外系功能障碍 MRI ：双侧苍白球、壳核呈对称性短 T 2 低信号，双侧苍白球前内侧部 T 2 相对称性低密度信号与高密度信号区共存，即“虎眼”征 全身和脑脊液的铁水平
11、是正常的,多系统变性,纹状体黑质变性橄榄体脑桥小脑萎缩SDS共同的病理学特点少突胶质细胞内出现包涵体,SND临床表现与PD极其相似，易误诊进展较快，平均病程3-8年主要症状强直、少动和步态紊乱：多双侧起病震颤多轻或无明显的小脑征较为常见自主神经功能紊乱也可出现可合并锥体束征对多巴胺反应差,SDS临床表现自主神经症状多首先出现体位性低血压：直立血压20-40mmHg括约肌功能障碍性功能障碍 躯体神经症状锥体外系症状锥体系症状抑郁、痴呆、呼吸困难,OPCA临床表现小脑性共济失调：多为首发症状，构音障碍多常见，且见于疾病早期进行性帕金森病综合征：强直与运动减少多见，可见不自主运动，例如肌阵挛、痉挛性
12、斜颈、舞蹈症等痴呆、失语、失认：多见于晚期核上性或核性眼肌麻痹SPECT：额叶、基底节及小脑流量降低,帕金森叠加综合征,0=不发生, +=少见, +=常见, +=很常见Goetz CG, et al. 1995,其他,路易体痴呆,临床表现：病程波动视幻觉锥体外系症状：可以是某些患者的起始表现安定的 超敏性对左旋多巴也有效，故与 PD 很难区分静止性震颤和症状的左右不对称性较少见若锥体外系症状发生后 1 年内出现痴呆，可能为 DLB 。,多巴反应性肌张力障碍,多于婴儿至 12 岁间起病，平均 6 岁首发症状多始自足部的肌张力障碍，少数首发震颤临床表现肌张力障碍合并运动迟缓、齿轮样强直、姿势性反射
13、障碍、腱反射增高，严重者可累及头颈部及眼球部肌肉。明显的症状波动性，晨轻暮重，随年龄增大变得不明显发病后 20 年内病情进展明显，之后相对稳定震颤频率多为 8-10 Hz 小剂量多巴类制剂对其有显著疗效,疾病严重程度的评价,帕金森病联合评分标准 （UPDRS ） Hoehn-Yahr 疾病分期评分,HoehnYahr分期,0期：无症状1期：单侧疾病1.5期：单侧症状同时合并有躯干受累2期：双侧症状，但是没有平衡障碍2.5期：轻度双侧症状，后拉试验可恢复3期：轻至中度双侧疾病，有某种姿势不稳，但能够独立生活4期：严重致残，但仍然能够独立行走或站立5期：没有帮助时只能坐轮椅或卧床,PD的治疗,分层
14、治疗对症治疗药物治疗非药物治疗 神经保护治疗尽量延缓疾病进程神经修复治疗修复坏死细胞神经干细胞治疗,PD早期的治疗,非药物治疗 健康教育、功能锻炼、营养、康复治疗神经保护治疗初发症状的对症治疗,可能的神经保护剂,多巴胺受体激动剂谷酰胺释放抑制剂：利鲁唑（riluzole）谷酰胺拮抗剂：立马醋胺（remacemide）神经营养因子辅酶Q10抗氧化剂单胺氧化酶B型抑制剂儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂,神经保护可能机制,抗氧化应激作用兴奋性氨基酸抑制剂钙通道阻断剂线粒体生物能激动剂营养作用抗凋亡抗蛋白积聚制剂,PD的药物治疗,个体化治疗选择药物的依据年龄、疾病类型、是否存在并发症、患者的其他合并疾病、经
15、济情况、依从性长期治疗,药物治疗原则(1),最小剂量，最佳效果早期如不影响日常活动，则暂延缓药物治疗。早期一般以一种抗帕金森病药治疗为宜，对于晚期或重症病例也可以二种及多种药物并用。但高龄患者可首选高效抗帕金森病药物。,药物治疗原则(2),及时根据患者症状调整药物：长期服药如果出现剂末现象或症状波动现象，要及时调整口服药的种类、剂量、次数。逐渐加量、逐渐减量：长期服药，除发生心肌梗死或出现精神错乱等严重并发症等必须立即停药外，出现其他副作用时应逐渐减量,常用药物分类,1.抗胆碱能药物：苯海索（安坦）2.多巴胺替代疗法的药物：（1）美多巴（Madopar,苄丝肼）是左旋多巴与苄丝肼混合的制型。（
16、2）息宁片（Sinemet）是左旋多巴与卡比多巴的混合剂。（3）水溶型美多巴(弥散型),常用药物分类,3.多巴胺受体激动剂：（1）多巴胺D2受体激动剂：溴隐亭（2）多巴胺D1、D2双受体激动剂：（Pergolide 培高利特）。（3）多巴胺D2.D3受体激动剂：罗匹尼罗、吡贝地尔（Piribedil 泰舒达）。（4）多巴胺D2、D3、D4受体激动剂：普拉克索（Pramipexole）,常用药物分类,4.促进多巴胺释放剂：金刚烷胺、美金刚胺。5.抑制多巴胺分解代谢药物：（1）单胺氧化酶（MAO）抑制剂：左旋丙炔苯丙胺（L-deprenyl,Selegiline 司来吉兰）（2）儿茶酚胺氧位甲基转
17、移酶（COMT）抑制剂：托卡朋（Tolcapone，Tasmar 答是美）和恩他卡朋(Entacapone)。,治疗药物作用机制,L多巴,多巴胺,二羟苯乙酸,三甲氧酪胺,高香草酸,MAO,COMT,MAO,COMT,苯丙氨酸,H,治疗药物作用机制,1.抗胆碱能药物：抑制纹状体内Ach系统的兴奋功能，使多巴胺与Ach趋于相对平衡。对缓解震颤效果较好2.提高脑内DA功能的药物：（1）DA替代药物：（2）促进突触体中的DA释放（3）DA受体激动剂。 (4)脑内DA主要代谢酶为单胺氧化酶（MAO）和儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）。,抗胆碱能药物,早期PD，以震颤为主、年龄在65岁以下。对震颤效果较
18、好。注意事项：前列腺肥大及青光眼者禁用。70岁以上老年人最好不用。主要副作用为口干、视物模糊、便秘、排尿困难。常用药物: 安坦(苯海索),金刚烷胺,增加突触前DA合成和释放，减少DA的再摄取，还有抗胆碱作用和拮抗NMDA受体作用。常用量为0.050.1g，3/d。注意事项:有癫痫病史、心力衰竭、肾功能不全者禁用，高龄患者应适当减少剂量。副作用为头晕、失眠、抑郁、小腿及踝部浮肿、下肢网状青斑。疗效一般仅可维持612个月。,美金刚胺(Memantine),为金刚烷胺的衍生物,具有促进DA释放、直接和间接地兴奋DA受体，非竞争性NMDA受体拮抗作用。口服或肠道外给药，第一周，10mg/d,以后每周增
19、加10mg/d。维持量:10mg 3/d。,左旋多巴类制剂,下列情况首选左旋多巴：1、年龄大于70岁2、如有认知障碍者3、有高血压等并发症不宜用受体激动剂4、病情严重时,左旋多巴类制剂,1.左旋多巴对运动减少和强直的疗效最佳，但对震颤效果不肯定。2. 复方左旋多巴制剂:美多巴250：左旋多巴200mg+苄丝肼50mg美多巴控释片(HBS)弥散型美多巴(MD):左旋多巴100mg+苄丝肼25mg,左旋多巴类制剂,初次口服美多巴250 1/4-1/2片，3/日。以后每周或每5天增加1/4-1/2片，直至最适剂量。平均维持量以左旋多巴300800mg/d，最大剂量2000mg。,左旋多巴类制剂,美多
20、巴(快)治疗的适应证:1.有吞咽困难者2.清晨运动不能3.“开”的延迟4.剂末型肌张力障碍5.左旋多巴试验,左旋多巴类制剂,三种美多巴制剂起效时间的比较:美多巴HBS 100120分钟美多巴标准型 30 60分钟美多巴弥散型 20 25分钟,左旋多巴类制剂,息宁片(Sinemet):左旋多巴与卡别多巴(10:1或4:1)的混合剂。帕金宁控释片(Sinemet CR):左旋多巴200mg+卡别多巴50mg,左旋多巴类制剂缺点,不能直接作用于DA受体半衰期短，浓度难以保持稳定，对DA受体产生不规则的刺激作用。长期使用使DA受体的敏感性改变对受体亚型的刺激作用缺乏选择性受饮食的影响可能加重黑质细胞损
21、害,左旋多巴类制剂,左旋多巴治疗中应注意的问题左旋多巴制剂治疗的禁忌证：严重失代偿的内分泌、肾脏、肝脏和心脏病患者、精神病、青光眼、胃溃疡、体位性低血压、癫痫、心律失常、血液病、己知对本药过敏者、孕妇等忌用此类药物。 周围性副作用：主要为近期的，即胃肠道症状，心血管症状、体位性低血压、短暂性转氨酶升高等。,左旋多巴类制剂,中枢性副作用：表现为运动功能波动（剂未恶化、开关现象、剂量高峰多动、晨僵等），睡眠障碍、精神症状等需要进行全身麻醉的手术病人（除急诊外），应手术前23天停服此类药。在紧急手术中，应避免使用环丙烷或氟烷麻醉。 禁与非选择性单胺氧化酶抑制剂合用，禁与氯丙嗪、氟哌啶醇、泰尔登等合用
22、。 服药时间：餐前0.5h或餐后1.5h服用。,常见并发症及其处理,剂末现象：每次服药后有效时间缩短，在下一次服药前12h症状恶化，再服药则恶化症状消失，常因清晨症状加重而被患者首先注意。开关现象：是一种症状波动现象持续多巴胺治疗（CDS）可以调整用药剂量和次数，或者改用或加用DA受体激动剂、MAO-B抑制剂等。,症状波动及其处理,稳定L-DA血浆浓度：可将每日左旋多巴的剂量分成多次小剂量服用。可选用美巴多缓释剂和息宁控释剂，可减低血浆左旋多巴峰值浓度，并延长在治疗窗内的血浆左旋多巴浓度时间，减少用药次数，消除运动功能波动。,症状波动及其处理,改善L-DP吸收:减少蛋白摄入、促进胃肠运动、L-
23、DP灌肠(试验性治疗)。 增加脑内DA浓度: MAO-B抑制剂,COMT抑制剂。加用DA受体激动剂: 溴隐亭或培高利特,间歇皮下注射或持续皮下灌注阿朴吗啡(试验性治疗)。,症状波动及其处理,注意事项:缓释剂或控释剂的平均生物利用度比普通片低约25，故其用量需比普通片增加约30。缓释剂或控释剂起效较慢，标准片1530分钟起效，而控释片为1个半小时左右起效，故首剂仍可用普通片。当患者从普通片转为控释片时应逐渐过渡,运动障碍及其处理,(1)剂峰型：表现为剂峰期躯干和肢体的舞蹈样动作。常出现在用药23h后，可能与用药过量或受体超敏有关。减量或停药可改善或消失，加用DA受体激动剂，也有加用泰必利治疗。(
24、2)晨僵：以腿、足痉挛多见。与左旋多巴浓度有关。睡前加用L-dopa控释片或DA受体激动剂。,运动障碍及其处理,(3)双相多动：表现为较突出的肌张力障碍成分加上肢体抽动、投掷样动作混合在一起。主要见于起病年龄较轻的病人，较剂峰多动少见，但比剂峰多动严重，处理起来极为棘手。 处理原则是减少症状波动，但控释片可能并无帮助应避免使用。可增加每次L-DP剂量，或单用DA受体激动剂,精神症状的处理,纠正诱发因素减少PD治疗药物：减少/停用抗胆碱药物或金刚烷；减少/停用DA受体激动剂；将L-dopa减至最低有效剂量。给予抗精神病药物：氯氮平等。,多巴胺受体激动剂,DA受体激动剂的优点：可以绕过变性的神经元
25、而直接激动DA受体。不依赖内源性DA及其合成酶的存在，可延长左旋多巴效果。半衰期长，有利于克服症状的波动。对神经元可能有保护作用。吸收时不存在与蛋白质或aa竞争。,多巴胺受体激动剂,DA受体激动剂的缺点：1、单独应用疗效不如左旋多巴。2、也有一定的副作用如：消化道症状、直立性低血压、精神症状、红斑肢痛、血管收缩作用、肺及腹膜后纤维化及心包炎等。3、连续大量应用可产生很多受体脱敏而导致受体下调现象。35年后也会出现疗效减退。4、费用较高。,多巴胺受体激动剂,适应证:左旋多巴禁忌者。早期单用于未经左旋多巴治疗的PD，以延迟左旋多巴的使用。晚期PD患者长期使用左旋多巴出现疗效减退，并发异常不自主运动
26、时的辅助治疗，可减轻并发症的程度和减少每日左旋多巴用量。,溴隐停,开始0.625mg 1/日，逐渐加量,直到1020mg/日的最合适剂量。不良反应：1.消化系统症状、幻觉、心律失常、肢端红痛症等。2.皮肤网状红斑3.体位性低血压。有精神病史、心肌梗塞病史禁用，消化性溃疡、未梢血管病者慎用。,吡贝地尔（泰舒达）,直接作用于D1和D2受体激动,也刺激中脑-皮层和边缘叶通路的D3受体,此外还有降低谷氨酰和自由基含量的作用,故认为有神经保护作用。对震颤、强直和少动均有作用，而对震颤的作用更明显。泰舒达缓释片(Trastal SR),吡贝地尔（泰舒达）,开始50mg（一片）每日一次，每周增加50mg ，
27、维持量为每日150250mg，与左旋多巴类药物联合应用时，每日维持量为50150mg。不良反应有轻度胃肠道不适恶心、呕吐和腹胀等，可用吗叮啉来缓介，其他还有嗜睡、体位性低血压等。妊娠妇女慎用，有循环功能衰竭、急性心肌梗塞或对本药过敏者禁用。,卡麦角林(cabergoline),D2受体激动剂,T1/2为72小时,故作用时间比溴 隐亭、培高利特、麦角乙脲等长得多。适用于PD 后期产生的开关现象、剂末运动不能、运动障碍等病人。每日只需服次，一般用量为10mg/日,平均用量4mg。,受体激动剂,罗匹尼罗(ropinirole) 非麦角类选择性D2受体激动剂,作用较溴隐亭强,每日口服8mg/日,最大不
28、超过24mg/日。普拉克索(pramipexole) 非麦角类选择性D2受体激动剂 ,可显著地改善后期的关期状态。平均1.5-4.5mg/d,最大剂量为5mg/d。用药周左右起效。,阿朴吗啡,是高效、直接作用的DA受体激动剂，皮下注射治疗顽固性不自主运动,可间歇性皮下注射或微泵持续皮下输注，对于迅速缓解病人的开关现象和肌张力障碍等有特效。用药剂量为210mg/日。510分钟起效，持续40分钟,每日可多次应用。,阿朴吗啡,最适用于：1、解除严重的关期，以使患者迅速转为开期。2、运动不能性危象3、手术前后的治疗。副作用：恶心、呕吐、打哈欠、张大口或直立性低血压。在用药前半小时先用多潘立酮50mg可
29、减轻副作用。,COMT抑制剂,1.可阻止DA的降解而加强多巴的疗效。2.有二种托卡朋（答是美）和恩他卡朋。前者能通过血脑屏障，后者不易通过血脑屏障。3.适用于长期应用复方多巴制剂后疗效减退、开关现象明显的PD病人。用药后“开”期明显延长。4.副作用:运动障碍，恶心、肌痉挛、失眠、转氨酶升高等。,丙炔苯丙胺,DATATOP方案: 1.MAOB抑制剂丙炔苯丙胺加维生素E预防性治疗早期帕金森病患者。2.丙炔苯丙胺2.5mg，1/日，渐加至5mg 2/日,同时服用维生素E 2000单位/日。3.是一种抗自由基治疗。丙炔苯丙胺可阻滞多巴胺的氧化反应，从而减少自由基的产生，维生素E是天然的自由基清除剂,丙炔苯丙胺,PD早期丙炔苯丙胺与复方左旋多巴合并应用能增进PD的疗效，减少复方多巴的用量，从而提高PD病人的生存年限，降低病人的致残程度。还可改善长期使用左旋多巴所致的症状波动等现象。,丙炔苯丙胺,丙炔苯丙胺本身无毒性作用，其不良反应是由于增强多巴作用所致。与多巴合用时多动发生率增高，还可出现精神障碍、意识模糊、智能减退、幻觉等。减少复方多巴量不良反应减轻或消失。注意事项：与复方多巴合用时左旋多巴的剂量要减少，否则会增加副作用。因其有兴奋作用故应避免晚间服用。,
