1、第三十六章 甲状腺激素及抗甲状腺药,人体甲状腺重2030g，呈“蝶 ”形。,第一节甲状腺激素,构效关系甲状腺激素的合成、储存、分泌与调节体内过程生理、药理作用作用机制临床应用不良反应,甲状腺素的合成、储存、分泌及其调节,2.碘的活化和酪氨酸碘化,3.碘化酪氨酸的缩合,4.储存及分泌,5.代谢,1.摄碘,甲状腺素,【构效关系】,1、维持活性的基本结构：两苯环垂直，环有羧基，环有酚羟基2、与受体结合的部位：环3位和5位的碘3、使活性降低的部位：环5/位上的碘妨碍和受体结合,环1,环2, 1-2 甲状腺激素的合成、分泌与调节,甲 状 腺,I -,1.碘的摄取2.碘的活化和酪氨酸的碘化3.耦联4.释放
2、：甲状腺球蛋白,1. 碘的摄取：甲状腺腺泡细胞主动摄碘，浓集碘（碘泵）甲状腺中碘化物浓度为血中25倍，甲亢时为血中的250倍2. 碘的活化和酪氨酸碘化：碘化物经过氧化酶的作用 活性碘 与甲状腺球蛋白酪氨酸残基结合 生成MIT，DIT,3. 缩合（耦联）：2 DIT T4 ；DIT + MIT T3 （过氧化酶）4. 释放：胞饮作用，将TG吞入细胞内，经蛋白水解酶水解后释放5. 调节：下丘脑分泌TRH 垂体前叶分泌TSH T3 、T4 合成，甲状腺增生,甲状腺素的调节,下丘脑,脑垂体,甲状腺,T3、T4,（）,（）,促进T4 、 T3分泌刺激甲状腺组织增生、肿大促进突眼症状加重,【体内过程】,口
3、服易吸收，生物利用度 T3T4血浆蛋白结合率99%T3：作用快而强，游离量=10倍 T4， t1/2 为2dT4：作用慢而弱, t1/2 为5d肝代谢，肾排泄可通过胎盘和进入乳汁,1.维持正常生长发育 甲状腺激素作用： 促进蛋白质的合成 促进骨骼、中枢神经系统的生长发育 甲状腺激素分泌不足： 胎儿（或新生儿）呆小病（克汀病 Critinism）成人 粘液性水肿,【生理、药理作用】,2.促进代谢和产热 （+）基础代谢率和产热甲亢患者甲状腺功能低下的患者：由于基础代谢率低于正常产热怕冷,基础代谢率表现为怕热、多汗、易激动、心率加快等。三大物质分解代谢易饥、消瘦、乏力等,【生理、药理作用】,3.提高
4、机体交感肾上腺系统的敏感性 原因：-R数目增多甲亢患者：神经过敏、易激动、失眠、心率、 心输出量、血压等甲低患者：活动迟缓、智力下降、记忆力减退等,【生理、药理作用】,【作用机制】,甲状腺激素的作用是通过甲状腺激素受体介导的。甲状腺激素受体分布于垂体、心、肝、肾、骨骼肌、肺、肠组织，在胞膜、线粒体及核内均有分布。甲状腺激素的大多数作用是通过核受体介导的。甲状腺激素与核受体结合后启动基因转录，促进mRNA形成，加速新蛋白质和各种酶的生成，从而产生生理效应。,【临床应用】,1.呆小病 应预防为主,尽早诊治2.粘液性水肿 应用注意四点(P343)3.单纯性甲状腺肿缺碘者 补碘未明病因者 甲状腺激素4
5、.T3抑制试验 用于诊断甲亢、大脖子病 摄碘率下降50% 单纯性甲状腺肿摄碘率下降50% 甲亢,甲状腺激素过量引起：心悸、手震颤、多汗、体重减轻、失眠等不 良反应腹泻、呕吐、发热、脉搏快而不规则，甚至 有心绞痛、心力衰竭、肌肉震颤或痉挛 停药，用受体阻断药,【不良反应】,含义: 是指能阻止或减少甲状腺激素的合和 (或)分泌,而用于治疗甲亢的药物.分类：硫脲类碘化物放射性碘受体阻断药,第二节抗甲状腺药,甲状腺功能亢进的临床表现,1. 甲状腺肿大,2.代谢症群,3.眼征,1. 甲状腺肿大,甲状腺功能亢进 (hyperthyroidism 简称：甲亢) 是由多种原因所致的以甲状腺激素分泌过多 引发代
6、谢紊乱为特征的综合症,2.代谢症群,3.眼征,1.甲状腺组织增生，分泌过多的甲状腺激素(T3 :三碘甲状腺原氨酸；T4 :甲状腺素),2.主要表现为: 甲状腺肿大、突眼、神经过敏、震颤、心率增快、基础代谢增高等，严重者可发生甲状腺危象,甲状腺功能亢进:,1. 内科治疗：药物 硫脲类 碘化物 -受体阻断药,甲亢的治疗有哪些方法?,2. 放射性碘 ( 131I )：破坏甲状腺组织,3. 手术：甲状腺次全切除,一、硫 脲 类,1.硫氧嘧啶类 thiouracilsMTU 甲基硫氧嘧啶PTU 丙基硫氧嘧啶2. 咪唑类 imidazoles甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑（甲亢平）,【药理作用及机制】,1.
7、抑制甲状腺激素合成：,抑制过氧化酶,酪氨酸碘化, 碘化酪氨,氨酸耦联,甲状腺激素合成,注意: 不影响碘的摄取 对已合成的T3及T4无效,2. 抑制外周组织的T4转化为T3 重症甲亢、甲亢危象首选PTU,甲 状 腺,I -,T3,药理作用机制,硫脲类,3. 免疫抑制作用 抑制免疫球蛋白的生成，使甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)，对甲亢病因(与自身免疫机制异常有关)起一定治疗作用.,起效缓慢，待贮存的激素耗尽才显效， 故需约12个月基础代谢恢复正常(2) 疗程长 (12年)，停药过早易复发，4070痊愈,作用特点:,1. 甲亢的内科治疗 轻症、不宜手术或不宜 131I 治疗者 疗程1-2年2. 甲
8、状腺手术前准备 用药目的: 使甲状腺机能接近正常,以利于手术，减少并发症和死亡率。 注意:术前两周加服大剂量碘剂,使腺体缩小,质地坚硬,便于进行手术,减少出血.,【临床应用】,(3) 合用受体阻断剂控制交感神经功能,3.甲状腺危象(thyroid crisis)辅助治疗：,(1) 主要用大剂量碘剂抑制T3 ,T4 释放,(2) 合用大剂量硫脲类阻止T3 ,T4合成,甲状腺危象概念 P345,丙基硫氧嘧啶 (PTU),【不良反应 】,1.过敏反应 (最常见) 瘙痒、药疹2.消化系统反应3.粒细胞缺乏症 (最严重) 应定期查血象4.甲状腺肿及甲状腺功能减退: 甲状腺充血、代偿性增 生肿大、变脆、功
9、能减退。,甲状腺激素分泌的调节示图,促甲状腺激素释放激素,促甲状腺激素,甲状腺激素分泌的调节示图,TSH,垂体前叶,TRH,下丘脑,(-),(-),负反馈,促甲状腺激素释放激素,促甲状腺激素,T3 T4,(-),(-),负反馈,硫脲类药物,二. 碘及碘化物常用药: 碘化钾 (potassium iodide) 碘化钠 (sodium chloride) 复方碘溶液 (liquor iodine Co, 卢戈氏液lugols solution),【药理作用与临床应用】1. 小剂量碘 (促进甲状腺激素合成) . 作用：甲状腺激素合成的原料 .应用：防治单纯甲状腺肿: 食盐中加入碘化钾或碘化钠(1:
10、100001:100000),2.大剂量碘 (抗甲状腺作用) I. 作用：(1)抑制甲状腺激素释放,TG: 甲状腺球蛋白GSH: 还原型谷胱甘肽,(2) 抑制甲状腺激素合成:,(3) 抑制TSH对甲状腺的刺激作用,甲状腺缩小、变硬、血管减少。,抑制过氧化酶,酪氨酸碘化和碘化酪氨酸耦联,甲状腺激素合成 ,碘及碘化物抗甲状腺的作用特点,作用快而强碘摄取有限度 如果长期用药，碘摄取被抑制，胞内碘离子浓度下降,从而失去抑制激素合成效应，反而使合成增加，甲亢可复发甚至加剧。所以，临床上不能单独用于甲亢内科治疗。能使腺体缩小、变硬、血管网减少、充血减轻，利于手术治疗。,3. 诱发甲状腺功能紊乱: 甲亢、甲
11、状腺功能减退、甲状腺肿，可通过胎盘和进入乳汁,【临床应用】,1. 甲亢术前准备：术前两周加服,2. 甲状腺危象的治疗：配合硫脲类一同治疗,【不良反应】,1. 一般反应：咽喉不适、呼吸道刺激,2. 过敏反应: 发热、皮疹、血管神经性水肿,射线(占99%,射程2mm),破坏甲状腺组织,甲亢治疗:硫脲类无效不宜手术或复发者,射线(占1%,射程长),体外测定射线,甲状腺功能测定,临床应用131I,被甲状腺摄取后，在腺体内产生两种射线,三. 放射性碘 (radioiodine),20岁以下、妊娠、哺乳妇、肾功能减退、甲状腺危象,【不良反应】,1. 甲状腺功能低下(hypothyroidism)： 发生率
12、36,2. 是否致癌和诱发白血病？,【禁忌症】,不良反应与注意事项,致甲状腺功能低下，故应严格掌握剂量和密切观察有无不良反应，一旦发生甲状腺功能低下可补充甲状腺激素对抗。 卵巢也是碘的集中场所，可能对遗传产生影响。用131I治疗后可能产生异常染色体。 虽有报道认为，应用131I后甲状腺癌变和白血病的发生率与自然发生率比无明显升高，但仍宜慎重对待。,Blocking -receptor,临床应用 甲亢甲亢危象术前准备,（抑制外周T4转T3）,（对抗儿茶酚胺作用）,四. 受体阻断药(- adrenoceptic blocking agents),受体阻断药的治疗作用与其阻断受体有关： 阻断心脏1受
13、体，降低心率 阻断中枢受体，减轻焦虑 阻断外周去甲肾上腺素能神经末梢突触前膜2受体，抑制正反馈调节作用，减少去甲肾上腺素的释放，对抗儿茶酚胺的作用等,(1)甲状腺激素 (TH )的合成 (2)药物作用部位,硫脲类碘化物,硫脲类,I -,I -,过氧化酶,过氧化酶,I。,(甲状腺球蛋白),MIT-DIT T3-T4,蛋白质水解,T4,T3,(血液),(外周组织 ),T4,T3,T3,Ipodate-blockercorticosteroids,Transport,碘化物,酪氨酸,作用1,作用2,大纲要求,掌握硫脲类、碘和碘化物和放射性碘的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应 了解受体阻断药的药理作用及作用机制,
