1、现状,以阿司匹林、氯吡格雷为基础的联合抗血小板治疗是冠心病治疗的基石，但是临床上，有一部分患者即使接受双联抗血小板药物治疗，仍有不良事件发生。因此抗血小板药物治疗反应的多样性存为临床普遍关注的焦点对新型抗血小板药寄予厚望,抗血小板治疗当前认识：“三不”要素,不放大基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Right dose for the right patient!,血小板反应多样性可能受多种因素影响,细胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX
2、-2 mRNA过度表达（ASA） 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516.,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,抗血小板治疗的“三不”原则,不放大、需全面基因多态
3、性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Right dose for the right patient!,影响抗血小板反应多样性的因素？,遗传因素：CYP2C19, CYP3A4，P-gp, hCE1, MRP3, 甲基化, miRNA, 非遗传 (环境) 因素： - DDI: PPIs - 饮食：红酒、西柚汁、香蕉、（推荐:水） - 种族：国人：普拉格雷或ASA只适宜小剂量。 - 年龄： - 性别： - 体重与肥胖： - 吸烟： - 疾病：
4、种类、病程、病情 - 依从性：服药依从性 - 治疗方案：LD, MD, DAT, TAT, PCI, 支架, - 其它：,遗传因素只占15%*,*Verstuyft C, Simon T, Kim T. Eur Heart J 2009;30:1943-63,医疗因素的影响：PREMIER登记研究显示过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高,K-M曲线分析DES后30天早期停用氯吡格雷治疗或未停药患者的1-12个月 内心梗或其他再发缺血事件发生率,Spertus JA et al. Circulation 2006; 113:2803-09.,美国19中心，2002-2004年N=572，随访到
5、12个月AMI患者植入至少1枚DES 心梗后1个月，13.6%患者已经停用氯吡格雷停用者特征年龄更大更多未婚受教育程度较低经济不宽裕更多心血管病病史接受出院前指导和康复指导的比例更低,药物相互作用的影响：回顾性研究MEDCO显示PPI可能减弱氯吡格雷效能,PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!,78%,14%,8%,P=0.04,共患病因素的影响：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降,1Angiolillo DJ et al. Diabetes. 2005;54:2430-5.2Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:298-304.,
6、无反应性 (血小板聚集抑制率 10%),低反应性 (血小板聚集抑制率 10-29%),正常反应性 (血小板聚集抑制率 30%),56%,6%,38%,糖尿病,非糖尿病,急性期治疗1 (n=52),长期治疗2 (n=120),300 mg负荷量后 24 hrs,0,20,40,60,80,血小板聚集率 (%),P=0.001,P0.0001,ADP 20 mol/L,ADP 6 mol/L,T2DM,No-DM,T2DM,No-DM,其他因素：吸烟 or 不吸烟？,氯吡格雷治疗的反应多样性：值得我们关注的因素是多方面的,遗传学因素: 在氯吡格雷反应多样性变化中只占15%!,Verstuyft C
7、, Simon T, Kim T. Eur Heart J 2009;30:1943-63,抗血小板治疗的“三不”原则,不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物:仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Right dose for the right patient!,尽管替格瑞洛（倍林达）不是前体药，但它通过肝脏CYP3A4代谢的化合物同样起效，占母体化合物的1/3,CYP3A4是其体内代谢、疗效的潜在影响因素1JACC最近发表的文章也表明，即使使用普拉格雷60mg负荷剂量
8、，仍有1/4的患者未达到50%的血小板抑制率。这说明普拉格雷反应多样性的现实存在2PLATO研究显示替格瑞洛和氯吡格雷一样，PPI亚组MACE显著高于非PPI亚组3提示可能有因素影响替格瑞洛的血小板反应性（CYP3A4?)影响替格瑞洛疗效的基因型/表型的进行仍需相关研究因此，随着对于新药物的血小板反应多样性理解和研究不断深入，将来对各种抗血小板药物反应多样性应有更深入的认识,新型抗血小板药物：同样存在反应多样性的问题！,Husted S et al. Cardiovascular Therapeutics . 2009;27: 259274Bonello et al. JACC. 2011;
9、58: 467-473Goodman SG et al. Circulation. published online January 18, 2012,新型抗血小板药物：普拉格雷反应多样性较氯吡格雷小一些,Adapted from Brandt JT et al. Am Heart J. 2007;153:66.e9-e16.,血小板聚集功能检测：,新型抗血小板药物：普拉格雷也存在反应多样性问题,约25%的患者接受普拉格雷60mg负荷量后，VASP测定血小板聚集抑制率低于50%，为高活性状态（High on-treatment reactivity，HTPR），HTPR患者随访30天的缺血性事
10、件率高于血小板反应正常患者（Good responders， GR）,Onello L, Pansieri M, Mancini J, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:467-473.,25%患者为血小板高活性，30天事件率升高,新型抗血小板药物：换用普拉格雷可提高抑制率，但显著增加出血风险,ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周，血小板功能可获进一步显著抑制,SWAP研究,TRITION-TIMI38研究,RRI=相对风险增加,纳入拟行PCI治疗的中高危ACS患者13608例，随机给予氯吡格雷300m
11、g/75mg或普拉格雷60mg/10mg，随访15个月,Angiolillo DJ, Saucedo JF, Deraad R, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:1017-23.,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.,新型抗血小板药物：换用替格瑞洛可实现高血小板抑制，但存在诸多安全性局限,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.,*P0.0001, P0.001, P75岁、体重60kg的患者，普拉格雷
12、治疗未带来净获益。,Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.,危险比,普拉格雷更优,氯吡格雷更优,新型抗血小板药物：Ticagrelor与PPI的相互作用,替格瑞洛与PPI联用：心血管事件率显著上升，11.0% vs. 9.2%, HR 1.24, 95% CI 1.07-1.45,Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and
13、ticagrelor: Insights from PLATO. Circulation 2012; DOI:CIRCULATIONAHA.111.032912,HR 1.24, 95% CI 1.07-1.45,新型抗血小板药物：疗效与安全性权衡，致使权威机构对新药推荐更加谨慎,新型抗血小板药出血风险，初上市纷纷获FDA黑框警示,出血(包括危及生命的/致命性)是最常见的不良反应：建议活动性病理性出血、既往TIA或卒中或近期需手术包括CABG患者禁用体重1亿治疗患者中国400万治疗患者,欧盟获批2009年FDA获批 (黑框警示出血风险),欧盟获批2011-7-20，FDA获批 (黑框警示出血风险),经过完备评估,经过完备评估,现状，遵循权威指南的标准化治疗仍是有力手段,国内外权威指南一致推荐：氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板是ACS标准治疗方案,
