1、晚期食管癌靶向治疗研究进展,赵俊杰2019.1.14,内容,03/,04/,分子靶向治疗,晚期食管癌的药物治疗,01/,02/,诊疗流程及治疗原则,背景,一、背景,直接侵袭。淋巴转移(主要)：食管旁淋巴结气管旁淋巴结锁骨上、颈部淋巴结血行转移：发生晚，常见部位是肝脏、肺脏、骨骼、肾上腺等。,一、背景,4,中 国,欧 美,食管癌,鳞癌,腺癌,鳞癌：吸烟和重度饮酒.,腺癌：胃食管反流和巴雷特食管.,太行山脉高发区：亚硝胺、某些真菌及其毒素.,危险因素,二、诊疗流程及治疗原则,早期：手术根治中晚期：手术为主的综合诊疗晚期不可手术：化疗为主的综合治疗,三、晚期食管癌的药物治疗,晚期不可手术治疗，药物治
2、疗占有重要的地位。化疗仍是药物治疗的支柱。常用方案：5-氟尿嘧啶（5-FU）+顺铂（DDP）。紫杉醇（PTX）、伊立替康（CPT-11）、多西他赛（DOX）、卡培他滨（xeloda）等为基础的化疗方案同期联合放疗也得到一定的认可。缺乏有效的治疗策略。分子靶向治疗，免疫治疗，新型组合治疗。,四、分子靶向治疗,定义：针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。特点：特异性强，毒副作用小。 与放化疗协同作用。 可能对化疗及放射治疗失败的病人有效。 具有细胞调节和稳定性作用。 不同靶点的
3、新药合用可产生抗癌协同作用。,（一）食管癌细胞分子机制研究,分子亚型强调了食管癌患者间异质性，至少37%食管胃癌有酪氨酸激酶受体（rexinceptor tyrosine kinases，RTK）的遗传改变，包括HER2、VEGF、EGFR、MET、FGFR2、PI3K-AKT-mTOR等。提供了更具体的分子靶向治疗可能性。,1. HER2分子机制,HER2是表皮细胞生长因子（EGFR）家族成员，具有酪氨酸激酶活性。HER2阳性定义：蛋白水平（过表达）：细胞表面HER2表达大量增多。基因水平（扩增）：HER2编码基因于核内拷贝增加。作用：促癌细胞增值、黏附、分化、迁移等。HER2过表达：约占食
4、管胃癌的1520%。,1. HER2靶向治疗,曲妥珠单抗（Trastuzumab），最早用于治疗HER2过表达的进展期乳腺癌患者。食管胃癌的期临床试验：ToGA试验,1,拉帕替尼（Lapatinib），双靶点：HER2+HER1。食管胃癌的期临床试验：TRIO-013/LOGiC试验 TyTAN试验,2,HER2单抗,HER2 TKI,1.1 曲妥珠单抗,ToGA试验一线化疗方案：顺铂+5-氟尿嘧啶 vs 基础上+曲妥珠单抗。结论：在化疗基础上联合曲妥珠单抗能显著提高HER2阳性晚期食管胃癌中位生存期，耐受性好。被FDA和EDA批准为HER2阳性胃食管癌的一线治疗药物。,1.2 拉帕替尼,TR
5、IO-013/LOGiC试验一线化疗方案：卡培他滨奥沙利铂 vs 基础上+拉帕提尼。疗效：拉帕提尼曲妥珠单抗，可能原因：拉帕提尼缺乏抗体依赖的细胞毒性反应（ADCC）。亚组分析发现：拉帕替尼组的亚洲（人种）患者和 年轻（年龄）患者OS显著延长。 启示：进一步研究特定人种、年龄的潜在适应病例；联合ADCC药物是否可增强疗效。,1.2 拉帕替尼,亚洲TyTAN试验二线化疗方案：紫杉醇 vs 基础上+拉帕提尼。结果：只有 IHC 3+ HER2过表达的患者有靶向治疗的意义。启示：接受靶向治疗的患者要加强筛选。,1.3 HER2单抗-药物共轭物,曲妥珠单抗-美坦辛(T-DM1)是一种以HER-2为靶点
6、的抗体-药物共轭物（ADC）。DM1是一种抗微管药物,其效能可比紫杉醇高达400倍。食管胃癌的期临床试验：GATSBY试验。,1.3 曲妥珠单抗-美坦辛,GATSBY试验二线化疗方案：紫杉醇/多西他赛 vs T-DM1。阴性可能原因：食管胃癌的异质性；经一线治疗后，HER2转阴。启示：应该选择在二线治疗时仍HER2阳性的患者。,2. VEGF/ VEGFR2分子机制,VEGF： VEGFA、 VEGFB 、VEGFC、 VEGFD、PIGF（胎盘生长因子）、 orf viral VEGF同系物。VEGFR：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。其中VEGFR2是血管新生和有丝分裂过程主要的
7、VEGF信号转导受体。作用：血管新生。食管胃癌：VEGF过表达约58%，VEGF-A 扩增约7%。,2. VEGF/ VEGFR2靶向治疗,雷莫芦单抗（Ramucirumab）期：REGARD试验 RAINBOW试验,1,贝伐单抗（Bevacizumab）期：AVAGAST试验 AVATAR试验,2,阿帕替尼（Apatinib）期：Li et al,3,阿普西柏（Aflibercept）期：Enzinger et al,4,VEGFR2单抗,VEGF-A单抗,VEGFR2 TKI,VEGFR1/2融合蛋白,Aflibercept,Bevacizumab,2.1 雷莫芦单抗,REGARD试验二线
8、治疗：雷莫芦单抗 vs 安慰剂。RAINBOW试验二线化疗方案：紫杉醇 vs 基础上+雷莫芦单抗。雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功，因而得到FDA批准上市。III期onging（RAINFALL）：食管胃腺癌一线治疗方案：卡培他滨+顺铂 vs 基础上+雷莫芦单抗。,2.2 贝伐单抗,AVAGAST试验一线化疗方案：顺铂+5氟尿嘧啶 vs 基础上+贝伐单抗亚组分析： 较高的VEGFA表达水平与OS改善趋势相关。启示：在未来贝伐单抗及类似药物的研究中可纳入该类患者。中国AVATAR试验一线化疗方案：顺铂+卡培他滨 vs 基础上+贝伐单抗，预后未进一步改善。,中国,2.3 阿帕替尼,Li et a
9、l 试验三线治疗：阿帕替尼 vs 安慰剂。结果：阿帕替尼可成为二线治疗失败的晚期食管胃癌患者的一种新选择。局限：3-4级毒性是手足综合征，蛋白尿和高血压等安全性问题；无西方人种证据。启示：针对欧洲人群的期onging（LSK-ANGEL study, NCT03042611）,中国,2.4 阿普西柏,期 Enzinger et al 试验 结果：阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效。,3. EGFR分子机制,EGFR是可激发细胞内信号级联反应，基因激活，并促进细胞周期。食管胃癌：约35%EGFR过表达，5%EGFR扩增。,3. EGFR靶向治疗,西妥昔单抗（Cetuximab），可通
10、过ADCC杀伤癌细胞。期：EXPAND试验帕尼单抗（Panitumumab）期：REAL-3试验,1,吉非替尼（Gefitinib）期：COG试验,2,EGFR单抗,EGFR TKI,结果：EGFR靶向治疗食管胃癌的期试验均为阴性，其中一线治疗方案联合帕尼单抗的预后更差。潜在原因：三项临床试验所招募的患者均未经过生物标志物筛选。在COG试验中，后续对EGFR扩增患者（约5%）数据分析，吉非替尼组预后有所获益。在EXPAND实验中，后续对EGFR过表达（可能提示基因扩增）患者数据分析，西妥昔单抗生存获益。启示：筛选EGFR过表达患者为期试验招募对象。（onging期二线化疗：伊立替康 vs 基础
11、上+尼妥珠单抗 ）,3. EGFR靶向治疗,4. MET分子机制,MET促细胞增殖，血管生成和迁移。食管胃癌中：MET过表达 23.770%，MET扩增410%。,识别HGF,酪氨酸激酶催化结构域,4. MET靶向治疗,Rilotumumab（AMG102）期：RILOMET-1试验,1,Onartuzumab期：MetGastric试验,2,c-MET单抗,HGF单抗,结果：MET靶向治疗食管胃癌的期试验均为阴性。一线治疗联合rilotumumab组预后更差，提前终止试验。一线治疗联合onartuzumab组约38%（IHC 2/3+）病例，接近获益（HR 0.64，p=0.06）。潜在原因
12、：两项临床试验所招募的患者对MET筛选标准过于松散，如METGastric纳入标准（IHC1+, 50% cells），RILOMET-1试验纳入标准（IHC1+，25% of cells）。启示：严格筛选出MET扩增的小部分患者。,4. MET靶向治疗,5. 其他新型恶性表型分子机制,FGFR2是RTK家族成员，调节细胞血管生成和增值，其过表达与肿瘤患者的不良预后相关。约410%食管胃癌FGFR2扩增。 PI3K-AKT-mTOR是跨膜受体蛋白（HER2, EGFR, VEGFr, FGFR）下游的信号通路，可通过激活核糖体激酶，来调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。PIK3CA是该信号通路
13、中的一个关键原癌基因，PIK3CA单独突变占食管胃癌约15%。,TOR,5. 其他新型分子靶向治疗,AZD4547期：SHINE试验多韦替尼（Dovitinib）期onging：NCT01921673FPA144（单抗）期onging：FIGHT试验,1,依维莫司 （Everolimus）期：GRANITE-1试验期onging：NCT01248403,2,BEZ235，BKM120,3,AZD5363期onging：NCT02451956 NCT02449655,4,FGFR2 TKI/单抗,mTOR抑制剂,PI3K抑制剂,AKT抑制剂,期 SHINE试验二线治疗方案：紫杉醇 vs 基础上+
14、AZD4547（FGFR2 TKI）；呈恶化趋势。GRANITE-1试验 二三线治疗：依维莫司（ mTOR抑制剂）VS 安慰剂（患者无筛选）。期试验紫杉醇联合依维莫司onging（NCT01248403）,5. 其他新型分子靶向治疗,6. 潜在靶点,转录因子SOX2在食管鳞状上皮细胞在发育过程中的增殖和存活起关键作用，SOX2过表达可驱动小鼠食管鳞状细胞癌发生的完整过程。在人类食管鳞癌中，约15呈SOX2扩增，约70呈SOX2过表达。Np63食管上皮基底细胞核内与SOX2相关的核蛋白，具有抗细胞调亡作用。在食管鳞癌细胞中，通过沉默Np63可下调 Akt/mTOR信号通路，进而抑制细胞增殖及集落形成。设计小干扰RNA（siRNA)靶向抑制SOX2或Np63，仍存在技术困难。进一步研究何种机制引起了SOX2或Np63过表达，通过表观遗传学靶向调节SOX2或Np63表达。,（二）食管癌细胞分子机制研究的展望,肿瘤为中心的模型转变为有机模型。不仅需要考虑肿瘤本身，还需要考虑肿瘤微环境（TME）。TME具有促进和抑制癌症的能力，然而食管癌治疗中的潜在用途尚未得到很好研究。针对微环境的疗法，在有机层面，复杂很多，如：TME如何影响或适应食管癌各亚型。特定TME如何影响肿瘤细胞对治疗的反应。食管癌各亚型中TME的相似性和差异性将是未来TME靶向治疗的关键。,谢谢观看,THANK YOU,
