1、论文题目：阿尔茨海默病的研究现状概况作者姓名：魏巍指导老师：朱道立 教授专业班级：生物技术 081所在学院：生命科学学院阿尔茨海默病的研究现状概况【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种渐进性大脑退行性病变，是德国著名神经解剖学家和病理学家 Alzheimer 于 1907 年首先描述，后人以其姓氏命名的。它是最常见的成年痴呆症，其发病率随年龄增长急剧增高。在欧美国家，其发病率在 65 岁的人群中为 5%左右，而在 85 岁老年人中，其发病率则高达 50%。由于 AD 患者伴有不同程度的记忆缺失、认知障碍，生活不能自理，不但严重影响患者本身的生活质量，还给家庭和社
2、会带来沉重的负担。因此 AD 是当今公认的医学和社会学难题，已引起各国政府和许多研究人员的广泛重视。【关键词】 阿尔茨海默病，疾病病理，影响因素，治疗策略【Abstract】Alzheimers disease (Alzheimer disease, AD) is a progressive degenerative brain disease, is a German anatomist and pathologist nerve Alzheimer first described in 1907, later generations named after its name.It is t
3、he most common adult dementia, the incidence rate increased sharply with age.In western countries, its incidence among people aged 65 and 5% of the elderly in 85 years, the incidence is as high as 50%.As the AD patients with varying degrees of memory loss, cognitive impairment, life can not take car
4、e of themselves, not only affected their quality of life of patients, returned to the family and society, a heavy burden.So AD is today recognized medical and social problems, has attracted many researchers governments and extensive attention.【Key word】 Alzheimer disease , Disease pathology , Factor
5、s , Treatment strategies【正文】.阿尔茨海默病概述1.1 阿尔茨海默病的概念和历史阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种伴有认知、行为和功能失常的进行性的神经变性疾病，是老年痴呆的一种最常见的形式。AD 是 1906 年由德国神经病理学家AloisAlzheimer 最先描述的。这是 1 例 55 岁的女性患者，该患者在生前已多年遭受严重的包括记忆、语言和社交能力在内的认知功能障碍的折磨。AD 常见的临床症状包括:认知障碍，一记忆障碍，时间和空间定向能力障碍，性格孤僻淡漠，精神行为障碍等。目前，全世界可能有数千万的人正在遭受着阿尔茨海默病的折磨。
6、仅美国，据估计就有 450 万阿尔茨海默病患者，65 岁以上发病率为 10%，而 85 岁以上发病率近 50%。据专家估计，我国阿尔茨海默病患病人数己超过 500 万，占全世界所有患病人数的 1/4，而且，随着我国人口老龄化进程的加快，这个数字将更为庞大。在 60 岁以上的老年人群中，年龄每增加 5 岁，阿尔茨海默病的患病危险就可增加 1.85 倍。阿尔茨海默病死亡率高，仅次于心血管疾病、脑血管疾病、癌症。同样，阿尔茨海默病致残率也高。因此，阿尔茨海默病将成为 21 世纪威胁人类的最严重疾病之一。1.2 AD 的分类和诊断标准根据遗传方式，AD 可分为家族性 AD 和散发性 AD，其中散发性多
7、于家族性。根据发病年龄，以 65 岁为界，可把 AD 分为早发型和迟发型两种，迟发型多于早发型。总的来说，可将 AD 分为三类:(l)家族性早发;(2)家族性晚发;(3) 散发性晚发“确诊”AD 病的诊断标准是: 有系统性疾病或能导致痴呆的其他脑部疾病的存在，但当前痴呆并不认为是由这些疾病引起的;排除其他原因所引起的单一智能(一记忆或语言)的进行性下降。病人尸检或脑组织活检有组织病理证据。若一个病人符合很可能 AD 病的诊断标准且基因检查发现有相关致病基因的突变，绝大部分调查者会下确诊诊断1.3AD 的形态学特征(l)头颅大小:1994 年第四届老年性痴呆症国际研讨会上一项研究报告表明，头部大
8、小与老年痴呆症发病有一定的关系，即头部较大的老年人患老年痴呆症的可能性要小于头部较小的老年人。(2)大脑皮层变化通常认为，皮层萎缩是 AD 病患者的主要特征，可能导致 AD 病患者的脑重量有所减轻，皮层萎缩主要发生在学习和记忆处理区，包括颖页和前额页，这种萎缩主要是由皮层突触减少和神经元死亡所引起的，如图 1 所示。另外，AD 患者皮层中发生退行性病变的神经元往往显示出升高的氧化损伤，降低的能量代谢水平和紊乱的细胞钙稳态，如图 2 所示，正子断层扫描 (PETScan)显示正常人较 AD 患者具有较高水平的葡萄糖吸收(红色，黄色表示)。1.4AD 的病理特征及其分子机理(l)淀粉斑和神经纤维缠
9、结AD 的两个主要的神经病理特征是血管及细胞外的淀粉斑 (amyloidPlaque 或 senileplaque)和神经元内神经纤维缠结 (neurofibriltangles)。淀粉斑的中央核心是由 40 一 42/43 个氨基酸组成的 淀粉样肽( 一 amyloid，A)，外围是星形胶质细胞、小胶质细胞和包含双股螺旋纤维的轴索。淀粉斑内同时有 APoE、炎症反应的急性期物质存在。淀粉斑的密度颖枕叶最高、顶叶中等、额叶和边缘叶最低。脑膜、大脑皮质表面血管内也可见 -淀粉样蛋白沉积，这些物质的沉积可引起淀粉样血管病变。神经纤维缠结是由 tau 蛋白异常磷酸化产生的双股螺旋纤维所组成的。这些纤
10、维的存在扰乱了细胞内正常的物质转运并导致细胞死亡。(2)淀粉样级联假说“淀粉样级联假说”(amyloid cascade hypothesis)在 AD 发病机理中占据着重要地位。这个假说认为 A 在启动 AD 的病原级联反应方面处于中心地位，由于 A 在大脑内的清除速率小于其产生速率而导致其在大脑内的沉积是 AD 相关病理，包括神经纤维缠结、突触缺失和神经细胞死亡的主要发病机制。这个假说有着众多的遗传学、分子学、生物化学和神经病理学的发现作基础。图 1.2 说明了 A 造成 AD 病理的过程，虽然引起 A 大量产生的原因并不是很清楚，但与 AD 相关的基因突变能促进 一淀粉样蛋白的产生。 一
11、淀粉样蛋白可引发一系列导致细胞死亡的事件。活性氧簇的产生可导致线粒体功能障碍，激活细胞死亡程序、脂质氧化，并可扰乱细胞膜。 一淀粉样蛋白同时能激活补体、小胶质细胞，通过炎性机制加速细胞死亡。淀粉斑和神经纤维缠结两者的关系至今尚未明了，但一般认为 AD 病人中神经纤维缠结是淀粉样蛋白所引起的代谢性事件的产物。（3）APP 的蛋白水解和 A 的产生A 是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经过一系列蛋白水解过程产生的。APP 是一种体内广泛表达的单次跨膜蛋白，在所有细胞中，APP 的半衰期很短，能够通过两种通路快速代谢: 通路( 一 pathway)， 通
12、路( 一 pathway)，具体水解过程如图 1.3所示。.后天因素对 AD 的影响及决定作用2.1 衰老与 AD：衰老是 AD 的重要机理之一，国内老年患病率约为 2 5，65 岁后，每隔 5 年，AD患病数可增加 1 倍。高龄老人可达 1020以上，每年新发病约 1左右。2.2 受教育程度与 AD受教育程度低者患病率高于受教育程度高者。受教育水平高者，其大脑皮质突触可能更多，处理信息能力可能较高，对 AD 的患病可能有较大的抵抗力，高文化水平可推迟发病。2.3 性别与 AD张明园资料显示，男女患病率比为 1：2.03.8，即使矫正年龄和教育程度后，该差异仍显著。2.4 肥胖症据 Kivip
13、elto 报道 1449 例人群对象（6579 岁） ，平均观察 21 年，发现中度肥胖症、高胆固醇水平、高血压均为痴呆的危险因子。2.5 缺乏运动及脑锻炼流行病学调查结果显示缺乏运动是 AD 重要危险因素之一。运动可促进增加脑血流，刺激大脑细胞的代谢、活动及神经元轴突及树突的生长及修复。2.6 抑郁症及精神抑制药与 AD 发病的关系国外多篇报道认为除 AD、特别是早期 AD 常见并发抑郁症状外，抑郁症本身系 AD 发病的危险因子之一。精神抑制药可导致、加速、加重认知障碍（包括痴呆） 。. 阿尔茨海默病治疗的研究进展1 天然药物的治疗策略:AD 病的发病机制主要是海马和前脑基底部神经元脱失。到
14、目前为止，仍缺乏特异的治疗方法，在临床上药物治疗仍作为主要治疗手段。大量研究集中在胆碱醋酶抑制药、钙拮抗药、抗炎药物、抗氧化和自由基清除药、中药、脑代谢促进药、神经营养因子、雌激素和基因疗法等。3.1.1 胆碱醋酶抑制药目前，AchE 抑制剂是治疗老年性痴呆的一线药物，为轻、中度老年性痴呆病患者的标准治疗药物。AD 病的生化特点是以乙酞胆碱为主的神经递质的丢失，胆碱醋酶抑制剂 (ChEI)是目前最成功的胆碱能神经增强剂，通过抑制突触间隙内乙酞胆碱的降解，增加毒草碱受体和烟碱受体处乙酞胆碱的浓度，从而增强胆碱能神经元的认知功能。此外还有研究表明该药物还能影响淀粉前体蛋白(A 即) 的表达和代谢。
15、他克林(tacrine，THA)是第一个被 FDA 批准的 AD 治疗药物，通过竞争性抑制 AchE、直接作用于 M 受体、N 受体及抑制单胺氧化酶产生。THA 还可增加烟碱结合位点的数量和葡萄糖的代谢。3.1.2 抗 一淀粉样蛋白(A )的治疗A 在脑中沉积并形成老年斑，可导致 AD 患者的神经退化。因此，A 积聚是 AD 发病的起始因素，A 聚集是 A 产生和清除之间长期失衡的结果。 A 来源于 A 前体蛋(amyloid Precursor Protein，APP)。APP 可被 分泌酶切割，产生可溶性 App 片段(soluble App fragment ，sAPP) 和梭基未端片段
16、 (Ctemilnal fragment， 一 CTF)，后者再经 分泌酶切割产生 A40 或 A42，余下的细胞内主链 AICD 在胞质内代谢。AD 患者脑中APP 主要经口分泌酶途径降解，从而使 A 生成增多，产生毒性作用，引起细胞凋亡。针对 A 的产生，其常用药物有分泌酶抑制剂、调节胆固醇药物、神保护性药物等。3.1.3 抗炎药物流行病学研究及体内外实验证实，炎性反应参与了 AD 的神经元功能失调。 AD 患者血清、脑脊液及脑组织尸检中发现有特异性免疫反应发生，表现为患者脑内补体系统激活及小胶质细胞增生，急性期反应物、细胞因子增多等，这些异常的炎性反应产物会促进 A 沉积，形成神经毒性，
17、引起神经细胞退变，从而出现痴呆的临床症状。非甾体类抗炎药(NSAID)能抑制小胶质细胞增生，干扰老年斑形成，因此提出用 NSAID 来延缓 AD 的发展或预防其发生。3.1.4.中药治疗从中草药千层塔中分离得到的石杉碱甲和结构类似物石杉碱乙及石杉碱衍生物异香蓝杉碱甲，均是强效、可逆和高选择性的胆碱醋酶抑制剂;从石蒜科植物石蒜中提取的雪花莲胺碱(加兰他敏) 对神经原性乙酸胆碱有高度的特异性作用; 从夹竹桃科长春花属植物中提取的长春胺有改善脑部微循环，增加大脑供养和改善脑代谢的作用。2 合成新药的治疗策略3.2.1 从靶蛋白到靶细胞器的治疗AD 病理过程参与者是线粒体,众多证据表明线粒体的功能异常
18、对 AD 的发病起到了关键作用,主要表现在 AD 患者脑组织内参与呼吸链复合物(、)的 3 个关键酶的功能受损。除了线粒体呼吸链的直接缺陷外,在 AD 患者脑内也可观察到线粒体自体吞噬降解的增加。此外,线粒体也是可溶性 A 聚合物的主要胞内靶标之一。这种聚集先于细胞外 A 沉淀的出现并随年龄而增加。可溶性 A 聚集在线粒体会干扰其正常功能,如中断电子传递链、导致活性氧(ROS)过度产生,以及引发突触损伤等。突触线粒体的氧化应激增加可能会损伤多种生物分子,包括脂类、蛋白和核酸,并增加 A 的产生。该领域在研药物中最前沿的是由 Antipodean 制药公司研制的口服有效的抗氧化剂 M itoQ。
19、3.2.2 多靶点治疗优于单靶点治疗多靶点导向配体(multitarget-directed ligand,MTDL) 设计策略将很可能成为未来治疗 AD 的主流方法。以依据 MTDL 策略研发的药物 ladostigil(TV-3326)为例,该化合物是由 Youdim 公司开发的抗 AD 药物,现已进入期临床研究。MTDL 方法是将 2 个或多个针对 AD 不同靶标的药效团连接而实现的。Ladostigil 融合了AChE 抑制剂利凡斯的明(rivastigmine)和单胺氧化酶-B 选择性抑制剂雷沙吉兰(rasagiline)的结构(图 2),同时表现出抑制胆碱胆酶(AChE,丁酰胆碱酯
20、酶)、脑内单胺氧化酶-A 和 B 的双重性质。.结束语随着经济的快速增长和社会人口老龄化，AD 的治疗将成为文明社会的一大课题。尽管针对 AD 有如此多的治疗方法，但是均未能取得令人满意的效果。很多新的研究靶点虽然还不能应用于临床治疗，但为治疗提供了全新的观念和方向。【参考文献】1李育新. 阿尔茨海默病病因研究进展. 中国医疗前沿.2009,2 ; 4 ;24252钞虹. 阿尔茨海默病患者营养状况及人体成分研究. 山东大学学报 .2008;8;35383张明圆.郭起浩.从流行病学的观点看中国的痴呆.中国心理卫生杂志 .1998;12:911,424Kivipelto M,Ngandu T, F
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