1、第七章,甾体激素Steroid Hormones,第一节. 概述,1.甾体激素定义： 指含有甾体母核的激素,主要有性激素和肾上腺皮质激素.是维持生命,调节机体物质代谢、促进性器官发育、维持生殖的重要活性物质.应用： 分泌不足的补充治疗;免役调节; 皮肤疾病及生育控制等,2.甾体结构:环戊烷并多氢菲或全氢菲,3.分类,(1)按药理活性分类： 性激素：雌激素、孕激素 雄激素、蛋白同化激素 肾上腺皮质激素：盐皮质激素 糖皮质激素,(2)按结构分类,雄甾烷类（19C原子）,雌甾烷类（18C原子）,孕甾烷类（21C原子）,4.命名,先确定母核名称：雌甾、雄甾、孕甾取代基：-X、-OH、-CH3、-R写在
2、母核名称之前，注明取代基的位置及构型()烯、羰基、羧酯基写在母核名称之后，注明位置,半合成原料: 薯芋皂苷元,第二节 雌激素类及其拮抗剂,一.天然雌激素 活性: 雌二醇 雌酚酮 雌三醇,1.结构特征,雌甾烷母核C3-酚-OH，C17-含氧（OH or =O）A环为芳环,2.通性, C3-酚OH: 弱酸性 遇Fe 络合显色氧化：仲醇OH（C17-OH）易被氧化， 不能口服，易在消化道破坏， 故制成透皮贴剂、栓剂或肌注。易成酯：C3-OH、C17-OH在体内易 与葡萄糖醛酸或H2SO4结合成酯， 其酯水溶性增大，很快由尿排出体外， 作用时间短。,3+,二.雌激素的结构改造,目的: 使作用时间延长；
3、稳定性增强，可口服。 （一）成酯长效,苯甲酸雌二醇,戊酸雌二醇,油溶剂 肌肉注射,（二）引入C17-CCH 口服,C17引入-乙炔基， 17位仲醇叔醇， 不易被氧化代谢， 位阻增加， 避免了16-羟基化酶的代谢作用， 稳定性 能口服.,三.构效关系,雌激素的基本结构要求为：A环为芳香环，无19角甲基，C3-酚羟基、C17有含氧功能基，（C3-OH，C17-OH与受体形成氢键，从而与受体结合）；若无OH则与受体的亲和力，如雌酚酮的作用弱，活性为雌二醇的1/51/10。C17- -OH活性最强，其差向异构体C17- -OH为其1/1001/200。C17引入-CH3或-CCH，活性不变，且可口服。
4、成酯或成醚（易水解的醚）可达延效目的。,五.非甾体雌激素,己烯雌酚,六.雌激素拮抗剂,氯米酚： 卵巢，治疗不孕症他莫昔酚：乳腺，治疗雌激素依赖 型乳腺癌 P299雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松,第三节 雄激素类,一、天然雄激素: 睾丸素,雄甾酮 睾丸酮(素) 雄烯三酮,作用:雄性化作用，蛋白同化作用，抗雌激素作用,促进男性性器官及副性征的发育、成熟蛋白同化作用 促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加抗雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功治疗子宫功能性出血,1.结构特征：,具有雄甾烷母核C3、C17位有O原子， 这些氧原子可以是OH或-C=O,2
5、.性质, C3=O与NH2-NHR成腙反应 与NH2-OH成肟反应成酯：C17-OH与体内的硫酸、葡萄糖醛酸成酯氧化：,二、雄激素的结构改造,（一）成酯或成醚长效 丙酸睾酮 苯丙酸睾酮,油溶剂，肌肉注射,（二）17位引入-CH3 - 口服,甲基睾丸素（甲睾酮）,四、蛋白同化激素,雄激素结构改造, 蛋白同化作用 雄性化作用 蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化激素: 蛋白同化活性明显大于雄性化活性 按照临床剂量服用时，基本上不产生男性化副作用的雄激素为蛋白同化激素,1.氯司替勃 2.苯丙酸诺龙睾丸素的 4-Cl取代. 除去19-角甲基,雄性化作用（ 1/20）蛋白同化作用,蛋白同化作用
6、12倍雄性化作用（1/2）,3.美雄酮( 1-甲基睾丸素) 4.康复龙（羟甲烯龙）,2 位引入共轭双键,5.康力龙(司坦唑醇) 6.内酯龙:A环引入O原子蛋白同化作用为丙酸睾丸酮的30倍。,五.雄激素的拮抗剂治疗雄激素分泌过多的一些疾病如前列腺癌、多毛症 非那雄胺 氟他胺,六,5-H雄甾烷，C3、C17位含氧功能基为雄激素的 基本结构。17-OH有雄性化作用，而17-OH则无活性。17-OH酯化或醚化则长效。17位引入-CH3能口服，且雄性化作用增强。17位引入-CCH，具有孕激素活性。去19-角甲基，则雄性化作用，蛋白同化作用C4、C9位引入卤原子，蛋白同化作用 A环上引入共轭双键或引入0原
7、子，蛋白同化作用,第四节.孕激素类 一.天然的孕激素:,黄体酮(妊娠酮),17,18,19,20,21,1.结构特征：,孕甾烷母核C3=O、4,5共轭C20=O2.性质： C=O成腙、成肟反应3.作用：先兆性、习惯性流产等,二. 合成的孕激素,孕酮类孕激素：19-去甲睾酮类孕激素：,孕激素活性,孕激素活性,黄体酮,睾丸素,妊娠素,炔诺酮,孕激素活性,孕激素活性,(一)孕酮类孕激素：口服,避孕,乙酸孕酮 甲孕酮,甲地孕酮,氯地孕酮,(二)19-去甲睾酮类孕激素：口服,避孕,炔诺酮 庚酸炔诺酮(长效),强诺酮,左炔诺孕酮（18-甲炔诺酮）,三. 孕激素拮抗剂（抗早孕、流产的作用）,米非司酮(Ru4
8、86)巴黎Roussel Uclaf公司研制出的抗早孕药,米非司酮作用机制, 黄体酮与宫内黄体酮受体结合，促进子宫内膜生长、发育。 米非司酮和子宫内黄体酮的受体结合，亲和力为黄体酮的五倍，但无孕激素活性，阻碍了黄体酮与受体结合，致使子宫内膜脱落，引起流产。 与米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宫收缩。,四 . 口服避孕药的类型：,抑 雌激素（合成的）：炔雌醇、炔雌环戊醚制排 孕激素：黄体酮的衍生物:甲孕酮卵 睾酮类孕激素:炔诺酮 致流产：孕激素拮抗剂：米非司酮（抗早孕） 抗着床：双炔失碳酯,第五节肾上腺皮质激素,肾上腺分泌的生命必需的激素，称肾上腺皮质激素，按生理作用分为两大类：糖皮质激素
9、和盐皮质激素。 一糖皮质激素 作用：维持糖代谢，使蛋白质分解为肝糖，贮存在肝中，同时具有抗炎、抗内毒素、抗免疫、抗休克作用，也有较弱的潴钠排钾作用。 副作用依赖性；肾上腺皮质功能衰退；水肿。,可的松 氢化可的松,结构特征：孕甾烷母核C3=O、4,5共轭17-醇酮侧链（17-羟甲基酮基）17-OHC11-OH或C11=O,黄体酮,特征反应:,二盐皮质激素,作用：维持盐代谢、潴Na+排K+，保持体内电解质平衡。活性较强的盐皮质素：醛甾酮去氧皮甾酮,结构特征：,孕甾烷母核C3=O、4,5共轭17-醇酮侧链（17-羟甲基酮基）无C17-OH,C11有氧或有C17-OH,C11无氧,三糖皮质激素的结构改
10、造,目的：抗炎作用增加局部抗炎作用增加潴钠作用减弱（水肿副作用减弱）,可的松,引入1,2：得到泼尼松（强的松）， 抗炎作用比可的松强4倍，副作用,泼尼松,可的松,氢化可的松的结构改造：,引入:1,2： 氢化泼尼松（强的松龙）1,2、6-CH3： 甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松)1,2、16-OH、9-F 去炎松(曲安西龙)引入16-OH，抗炎活性，而有排Na作用 引入9-F，抗炎活性，潴Na+16、17位OH成缩酮，同时21-OH成酯: 去炎舒松(曲安奈德),氢化泼尼松,甲泼尼龙,去炎松(曲安西龙),去炎舒松,去炎舒松引入6-F: 氟轻松(抗炎活性，作用100倍 , 潴Na+) 1,2、9-F 、1
11、6-CH3：地塞米松（作用3040倍，潴Na+） 1,2、9-F 、16-CH3：倍他米松（作用比地塞米松强2.5倍）布地奈德：无F取代，副作用； 局部应用：治疗牛皮癣; 喷雾吸入：治疗哮喘,氟轻松,地塞米松,倍他米松,布地奈德,丙酸氟替卡松: 吸入剂; 治疗哮喘,软药,结构修饰,C21-OHC21-OCOCH3 乙酸酯 稳定性增加C21-OHC21-OCOCH2CH2COONa 琥珀酸酯单钠盐 水溶性 注射剂 C21-OH C21-OPO(ONa)2 磷酸酯钠盐水溶性 注射剂,醋酸氟轻松,地塞米松琥珀酸钠,四.抗炎激素构效关系,1.引入1,2增加活性，降低副作用。2.引入Cl、F活性增加，而
12、引入Br、I则活性3.引入6-F、9-F 、活性 ，潴Na+作用 局部抗炎。4.引入16-OH，潴Na+作用显著(有排Na作用)5.引入16-CH3，活性,潴Na+作用6.16-OH、17-OH成缩酮，亲脂性，对皮肤的 渗透性，局部抗炎作用。,复习思考题：,1、典型药物的结构:雌二醇.睾丸素.黄体酮.炔诺酮 .氢化可的松.地塞米松2、天然的雌激素、雄激素、孕激素、糖皮质素的结构和结构特征是什么？3、如何使天然雌激素、雄激素的口服稳定性增加?作用时间延长?举例说明4、如何使雄激素的蛋白同化作用增加?举例说明5、合成的孕激素的结构类型有哪些？每类举2例药物6、如何使糖皮质激素的抗炎作用增加?7、Oppenauer氧化反应在甾体药物合成中的应用8、糖皮质激素的特征反应,
