1、肺癌的免疫治疗,新药篇,肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应,主要内容,Cancer Statistics,2017. CA Cancer J Clin 2017:00;00-00,是目前常见的恶性肿瘤,全球肺癌的发病率（2017）,肺&支气管,按组织病理学分类：NSCLC & SCLC,85% 的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC）,15% 的肺癌为小细胞肺癌（SCLC）,腺癌鳞癌神经内分泌癌（小细胞癌，大细胞神经内分泌癌，类癌，DIPNCH）大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌涎腺型癌其他不能分类的癌（淋巴上皮瘤样癌和NUT癌）,肺癌
2、WHO病理分类（2015）,Reviewed in Hirsch, JTO 2008American Cancer Society database.,廖美琳.肺部肿瘤学 2008:P275.,NSCLC的治疗方法：多学科综合治疗,肺癌的5年生存率：NSCLC & SCLC,占癌症死亡原因的第一位,全球每天有超过4000人因肺癌死亡，平均每分钟有3人死于肺癌2，其中就有1个是中国人3。,1.Cancer Statistics,2017. CA Cancer J Clin 2017:00;00-002.World Health Organization International Agency
3、for Research on Cancer Web site. “Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012.”3.Wanqing Chen, Cancer statistics in China, 2015, CA: a Cancer Journal for Clinicians, 2016;66:115-132,全球肺癌的死亡率（2017）,肺&支气管,百分率%,2014年肿瘤登记年报全国新发肺癌60.59万（男性41.63万，女性18.96万），占恶性肿瘤新发病例的19.59%肺癌死亡人数为48.66万
4、（男性33.68万，女性16.62万），占恶性肿瘤死因24.87%,发病率与死亡率（气管、支气管、肺）,数据来源：中国肿瘤登记年报（2004, 2008-2012版),逐年升高，占恶性肿瘤发病率与死亡率首位,中国肺癌的发病率及死亡率,肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应,主要内容,长按二维码关注免费获取全套课程,传统治疗方式的特点及局限,1.直接作用于肿瘤本身2.治疗相关毒性反应重3.患者的耐受性，体力状态评分,为什么需要I-O治疗？,把身体比作一个花园,为什么需要I-O治疗？,把身体比作一个花园,手术可以铲除一大片杂草
5、及周围的土壤，有时会对好的植物构成干扰，并残留一些杂草根,化疗好比在整个花园喷洒除草剂。这种方法也许未必能杀死所有杂草，同时也可能损害部分好的植物,靶向治疗好比直接对杂草喷洒除草剂。但好的植物仍然有可能受到损害,放疗好比使用放大镜针对杂草增强阳光照射，从而使杂草干枯。但这种方法有时候也会损伤一些好的植物。,为什么需要I-O治疗？,I-O治疗: 往土壤里添加除草肥料，改善土壤环境,1.与其他传统方法不同，免疫治疗好比往土壤里添加除草肥料2.这种肥料能够使土壤肥沃，帮助控制杂草，继而使花园恢复健康。但是土壤中肥料过多可能会对花园造成损害。,为什么需要I-O治疗？,为什么需要I-O治疗？,肺癌治疗的
6、现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应,主要内容,“战士”,“武器”,人体免疫系统的作用？,中枢免疫器官,外周免疫器官,免疫器官和组织,淋巴细胞,免疫细胞： 参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞,免疫细胞-“战士”,由活化的免疫细胞产生的效应分子抗体细胞因子：如白介素，干扰素等,免疫细胞表面膜分子,免疫分子-“武器”,http:/ Cancer Immunotherapy,Presented By Alexander Spira at 2015 ASCO Annual MeetingAlexandrov LB et al, Natur
7、e 500: 415421, 2013,High rates of somatic mutations in lung cancer,各个肿瘤的突变负荷,CD8+T细胞免疫监视理论,“把肿瘤的特征告诉免疫细胞”,“免疫细胞执行任务杀死肿瘤”,什么是I-O治疗？,免疫平衡,免疫逃逸,Dunn, GP,et al. Immunity 2004;21:137-48,每天都有细胞癌变，但大多可被免疫监视清除；当突变细胞逃逸免疫监控时，就形成肿瘤,什么是I-O治疗？,CD8+T细胞免疫逃避理论,肿瘤微环境富集大量免疫抑制因子,“免疫细胞不认识肿瘤”,“免疫细胞被肿瘤麻痹”,什么是I-O治疗？,Chen
8、and Mellman et al. Cancer Cell. 2013,抗肿瘤免疫反应循环,“让免疫细胞更明显的识别肿瘤”,“保护免疫细胞不被麻痹”,什么是I-O治疗？,主动直接作用于免疫系统,被动（获得性）靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤,抗原依赖,非抗原依赖,抗肿瘤单抗,免疫细胞输注,治疗性疫苗,调节T细胞功能,强化免疫细胞功能,细胞因子,多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗,CTLA-4抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤免疫辅助,BavituximabEGFR InhibitorIMMU-132,过继性细胞输注（CAR-T）,肿瘤免疫治疗分类和方法,什么是I-O治疗？,IL-2促进活化后的
9、T细胞扩增IFN-促进CD4+T细胞向Th1分化，辅助活化CD8+T 细胞胸腺肽1（日达仙）调节树突状细胞和T细胞的功能,T细胞活化,日达仙作用机制,免疫调节剂工作原理,什么是I-O治疗？,采用蛋白、多肽及基因的手段提供肿瘤抗原联合应用佐剂或细胞因子帮助T细胞的活化、增殖和分化提供树突状细胞增强抗原免疫原性,T细胞活化,肿瘤疫苗工作原理,什么是I-O治疗？,Doung, et al. Mol Immunology, 2015,过继性T细胞疗法（CAR-T）：对实体肿瘤治疗效果微弱,肿瘤血管和基质阻碍T细胞浸润实体瘤肿瘤微环境中的免疫抑制性细胞和因子抑制T细胞活性实体肿瘤的异质性,T细胞改造-“
10、告诉T细胞肿瘤长什么样”,什么是I-O治疗？,主动直接作用于免疫系统,被动（获得性）靶向肿瘤，基于免疫机制抗击肿瘤,抗原依赖,非抗原依赖,抗肿瘤单抗,免疫细胞输注,治疗性疫苗,调节T细胞功能,强化免疫细胞功能,细胞因子,多肽疫苗DC疫苗异基因全细胞疫苗,CTLA-4抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂肿瘤免疫辅助,BavituximabEGFR InhibitorIMMU-132,过继性细胞输注（CAR-T）,肿瘤免疫治疗分类和方法,什么是I-O治疗？,Pardoll DM. Nature Rev Cancer 2012; 12(4):252-264.Teng MW.L. et al. Cance
11、r Res, 2015,75:2139-2145,代表药物：Ipilimumab抗CTLA4抗体,肿瘤免疫新时代：免疫检查点（checkpoint）抑制剂 主要针对两个通路,什么是I-O治疗？,科学解读：正常抗肿瘤方式1肿瘤细胞释放肿瘤抗原抗原呈递细胞接收信号 向T细胞传递信号 T细胞被活化 T细胞消灭肿瘤细胞,科学解读：恢复抗肿瘤能力1I-O治疗阻断肿瘤细胞表面的PD-L1 与T细胞表面的PD-1结合，T细胞被重新激活，识别并抗击肿瘤。,科学解读：失去抗肿瘤能力1肿瘤细胞表面的PD-L1 与 T细胞表面的PD-1结合，T细胞失去活性，无法识别并抗击肿瘤。,免疫检查点（checkpoint）抑
12、制剂作用机制（以PD1为例）,什么是I-O治疗？,1. Chen, et al. 2012; 2. Paterson, et al. 20113. Yang, et al. 2011; 4. Brahmer, et al. 2012,X,X,X,X,抗PD-L1,抗PD-1,PD-1,PD-1,B7.1,PD-L1,PD-L2,肿瘤细胞,PD-L1,T细胞,B7.1,巨噬细胞,抗PD-L1单抗同时阻断肿瘤细胞PD-L1与PD-1和B7.1结合，阻止T细胞活性下调13,保留PD-L2/PD-1交互作用，潜在降低对免疫稳态影响1,抗PD-1单抗阻断肿瘤细胞与PD-1结合，保留肿瘤细胞细胞与B7.1
13、的结合13,阻断PD-L2/PD-1交互作用，可能潜在增加自身免疫反应1,4,肿瘤免疫新时代：checkpoint抑制剂,什么是I-O治疗？,PD-L1/PD-1抑制剂NSCLC领域获批情况一览,Data resource：FDA,免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint 抑制剂单药 vs 化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗 vs 化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4 vs 化疗,检查点抑制剂,多西他赛75 mg/m2 q3w,局部晚期或转移性NSCLC既往至少1种含铂方案1-2线化疗,R 1:1,分层因素PD-L1
14、表达水平病理组织学既往化疗方案,主要终点 ITT人群OS 根据PD-L1表达水平分层的患者OS次要终点：ORR、PFS、DoR、安全性,PD或无临床获益,PD,常见的二线III期临床研究设计,* III 期研究剂量：2mg/kg q3w和10mg/kg q3w,1.Barlesi, et al. ESMO 2016 (Abstr 1215PD)2.Herbst, et al. ESMO 2016 (Abstr LBA48)3.Barlesi, et al. ESMO 2016 (Abstr LBA44),HR 0.62,HR 0.75,HR 0.73,HR 0.72,Nivo,Doc,Nivo
15、,Doc,Atezo,Doc,Pembro2mg/kg,Doc,13.8,9.6,9.2,6.0,9.5,12.2,10.5,8.6,抗PD-L1/PD-1二线治疗NSCLC的疗效,免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint 抑制剂单药 vs 化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗 vs 化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4 vs 化疗,NR：未报道,1. Martin Reck, et al. ESMO 2016; 2. Mark Socinski, et al. ESMO 2016;3. Garassino, et a
16、l. WCLC 2016;4. Jerusalem, et al. WCLC 2016.,HR 0.50,HR 1.15,化疗,Nivo,化疗,Atezo,Avel,Pembro,4.1,10.3,6.0,5.9,4.2,7.3,抗PD-L1/PD-1单药一线治疗NSCLC的疗效,免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一线checkpoint 抑制剂单药 vs 化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗 vs 化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4 vs 化疗,Nivo5 = nivolumab 5mg/kg；nivo10 = nivolumab
17、10mg/kg,Gadgeel, et al. ASCO 2016（来自大会发言的最新数据）; Langer, et al. Lancet Oncol 2016; 5. Rizvi, et al. J Clin Oncol 2016,36,64,46,52,48,33,47,47,43,71,55,Camidge,et al . WCLC 2015（来自大会发言的最新数据）;Liu, et al. ASCO 2017 (submitted);,ORR（%）,肿瘤免疫疗法一线治疗晚期NSCLC：与化疗联合的I期临床研究,免疫检查点抑制剂治疗NSCLC临床研究NSCLC二线治疗NSCLC一线治疗一
18、线checkpoint 抑制剂单药 vs 化疗一线checkpoint抑制剂联合化疗 vs 化疗一线checkpoint抑制剂联合CTLA4 vs 化疗,NCT01454102Hellmann, et al. ASCO 2016 (Abstr 3001) (来自大会发言的最新数据),次要终点ORRPFS率,主要终点安全性和耐受性,PD或无法耐受的毒副作用,PD*或无法耐受的毒副作用,R,PD或无法耐受的毒副作用,PD或无法耐受的毒副作用,重点数据,既往未经治疗的IIIB/IV期鳞状或非鳞状细胞NSCLCECOG PS 01 （n=148）,Nivolumab 3mg/kg i.v. q2w +
19、 ipilimumab 1mg/kg i.v. q6w,Nivolumab 3mg/kg i.v. q2w + ipilimumab 1mg/kg i.v. q12w,Nivolumab 1mg/kg i.v. + ipilimumab 1mg/kg i.v. q3w,Nivolumab 1mg/kg i.v. q2w + ipilimumab 1mg/kg i.v. q6w,Nivolumab 3mg/kg i.v. q2w,CheckMate 012（I期）,基于2016年2月数据库锁的联合数据基于2015年3月数据库锁的联合数据,NCT01454102Hellmann, et al. A
20、SCO 2016 (Abstr 3001) (来自大会发言的最新数据),Nivolumab+ipilimumab一线治疗NSCLC 不同PD-L1表达水平的疗效,CheckMate 012: Nivo联合Ipi能够显著提高ORR，并且在 50%PD-L1亚组中ORR达到92%,Data resource：FDA,PD-L1/PD-1抑制剂NSCLC领域获批情况一览,肺癌治疗的现状为什么需要肿瘤免疫（I-O）治疗？什么是肿瘤免疫（I-O）治疗？肿瘤免疫（I-O）治疗的不良反应,主要内容,I-O不良反应(irAEs),整体发生率，所有G3/4AEs : 7%-13%。,免疫相关不良反应(irAEs
21、)整体发生率低，耐受性良好,I-O不良反应(irAEs),1.Robert C, et al. Manuscript submitted: Oncologist.。 2.Weber J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:26912697.,Pembrolizumab1,自首次给药起时间，周,尽管irAE的发生时间不同，大体在1-6个月内发生，但是大部分免疫相关不良反应（irAE）是可逆的。,皮肤毒性通常用药后2-3周开始出现胃肠道毒性通常用药后5周左右出现肝脏和内分泌毒性通常用药后6-7周出现,毒性出现时间：肝脏肺炎肠炎甲减甲亢严重皮肤毒性时间跨度不一致：内分泌毒性恢复时间最长。,I-O不良反应(irAEs),irAE的处理原则,I-O不良反应(irAEs),I-O不良反应(irAEs),ORR,OS,10,20,30,40,20%,40%,60%,80%,0,2002传统化疗,2007优势人群,2009EGFR突变,2012精准优化,31m,18m,23m,10m,未来：免疫治疗,NSCLC的治疗趋势慢性病化,祝您健康！谢谢！,
