1、治疗篇,晚期肺癌的内科治疗,晚期NSCLC一线治疗分子靶向治疗EGFR基因敏感突变一线选择EGFR-TKI（包括icotinib)ALK融合基因阳性一线选择克唑替尼治疗化学治疗非鳞癌NSCLC一线化疗加入培美曲塞联合铂类。EGFR敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状态未知者，选择含铂两药全身化疗。 晚期NSCLC维持治疗晚期NSCLC二线治疗,内科解读,2004 2005 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015,拓展研究,明确EGFR突变患者吉非替尼有效,吉非替尼被批准于EGFR+NSCLC,泰瑞沙用于T790M一线EGFR-TKI 耐药治疗,EGFR T790M
2、耐药突变首次被报道,厄洛替尼被批准用于维持治疗,LUX-LUNG3 发表,第三代EGFR-TKI对T790M突变的NSCLC有效,厄洛替尼和阿法替尼被批准用于EGFR+一线治疗,厄洛替尼被批准为二线治疗药物,Optimal研究发表,泰瑞沙临床在中国启动,泰瑞沙用于T790M阳性NSCLC治疗,EGFR-TKI研发的关键事件,N Engl J Med. 2010;362:2380-88;Lancet Oncol. 2010;11:121-8;Lancet Oncol. 2011;12:735-42Lancet Oncol. 2012;13:239-46;J Clin Oncol 2013;31:
3、3327-34;Lancet Oncol 2015;15:213-22,EGFR突变的NSCLC一线TKI治疗的PFS超过9个月,ICOGEN研究设计,全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月Lancet Oncology online发表Lancet Oncology 最新影响因子高达25.117，临床肿瘤领域排名第一,EGFR一线之争,2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013,拓展研究,克唑替尼合成; c-MET和ALK的强效抑制剂,克唑替尼 I 期临
4、床开始,NSCLC中发现EML4-ALK 融合基因,I期临床调整为入选ALK+ NSCLC,ALK+ NSCLC患者的II/III期临床开始,20120826 启动以中国患者为主的亚太1029研究,发现克唑替尼有效抑制ALK阳性的肿瘤细胞,小鼠模型中发现EML4-ALK为肺癌的致瘤基因,首次在ALK+肿瘤患者中观察到临床疗效,首次公开发表克唑替尼治疗ALK+ NSCLC的缓解率50%,在NEJM首次发表克唑替尼治疗ALK+ NSCLC的临床数据,2013.1.22 SFDA 批准XALKORI中国上市,2011.8.26 FDA 批准XALKORI上市,继续在其他瘤种的探索,ALK+ NSCL
5、C患者的II/期临床结果陆续出炉,历时11个月登陆中国,ALK-TKI 克唑替尼研发的关键事件,主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组,N=343,克唑替尼 250 mg BID PO, 连续用药(N=172),培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2 或卡铂 AUC 56 q3w, 6个周期(N=171),研究终点主要终点PFS (RECIST v1.1, IRR审核)次要终点ORROS安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30, LC13, EQ
6、-5D),随机分组,疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c,aALK状态由中心实验室检测，采用Abbotts Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kitb分层因素：ECOG PS (0/1 vs. 2)，亚洲人 vs. 非亚洲人，脑转移 （有 vs. 无）cIRR审核,b,研究时间：2011-01 2013-07,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,PROFILE 1014,17212065381971017110536122100,At risk (ALL)克唑替尼化疗,a1-sided stratified
7、 log-rank test,PFS probability (%),80,60,40,20,0,05101520253035,Time (months),775838231440080592282100,At risk (Asian)克唑替尼化疗,100,Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014;371:216777,PROFILE 1014：克唑替尼一线治疗，PFS 13.6个月（亚洲）,ALK阳性NSCLC：亚裔患者PFS13.6月,基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移,克唑替尼显著降低ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病
8、进展风险,基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%患者在随机入组时，伴有脑转移,克唑替尼显著提高ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病有效缓解率,基线时有脑转移,基线时无脑转移,5,10,15,25,35,2615,97,73,10,30,20,10,00,00,132131,Time (months),9392,5632,3311,20 3,71,10,00,Probability of no progression (%),CrizotinibChemotherapy,No. at risk,3940,0,100,80,60,40,20,0,Time (months),Crizotinib
9、Chemotherapy,No. at risk,5,10,15,25,35,30,20,Probability of no progression (%),0,100,80,60,40,20,0,颅内PFS,Ceritinib1FDA：Approved29, Apr, 2014,Alectinib2FDA：Approved11,2015,二代ALK抑制剂已经进入临床,克唑替尼,Ceritinib,1L,2L,Ceritinib,CNS,克唑替尼,Ceritinib,1L,2L,Alectinib,I1171T,2LWhich ALK inhibitor? CNS efficacy Toler
10、ability Resistance mechanism,3LIs there a role for a 3rd line ALK inhibitor? CNS disease Resistance mechanism,随着二代ALK抑制剂的上市，探索ALK通路最佳序贯策略的时机已经日趋成熟,Clinical Cancer ResearchFeb. 27th, 2015,ASCEND-1N = 71,Compassionate useN = 2,回顾性人群N = 73,克唑替尼,Ceritinib,克唑替尼 mPFS,Ceritinib mPFS,Combined mPFS 17.4mOS 4
11、9.4m,Gainor, J. F. et al. Clin Cancer Res 2015; Epub,在25例开始克唑替尼治疗前，即有脑转移的NSCLC患者中，中位OS达到42.2m (95% CI 26.4-51.2）,以一线克唑替尼为起点，二线Ceritinib的序贯治疗带来长期生存49.4m,晚期NSCLC一线治疗分子靶向治疗EGFR基因敏感突变一线选择EGFR-TKI（包括icotinib)ALK融合基因阳性一线选择克唑替尼治疗化学治疗非鳞癌NSCLC一线化疗加入培美曲塞联合铂类。EGFR敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状态未知者，选择含铂两药全身化疗。 晚期NSCLC维持治疗晚
12、期NSCLC二线治疗,内科解读,（ EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的晚期NSCLC患者如果美国东部肿瘤协作组体力状况评分为0分-1分）,含铂两药方案的全身化疗,EGFR敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状态未知者，选择 含铂两药全身化疗。非鳞癌NSCLC一线化疗培美曲塞联合铂类。,含铂两药方案的全身化疗,（ EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的晚期NSCLC患者如果美国东部肿瘤协作组体力状况评分为0分-1分）,Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437.,2014 JAMA 荟萃分析：TKI 治疗野生型患者显著
13、增加疾病进展风险41%,一线“尝试”EGFR-TKI 显著增加疾病进展风险,比较力比泰/顺铂与其他一线含铂化疗方案治疗不同组织学类型晚期NSCLC患者的疗效是否存在差异,Treat J et al. Lung Cancer 2012 May;76(2):222-7,荟萃分析显示：力比泰是非鳞癌优选,Third-line,Second-line,First-line,Nat Rev Clin Oncol 2015;12:511-26,Advanced-stage NSCLC,非鳞癌,鳞癌,EGFR and ALK 阴性,ALK-translocation阳性,EGFR mutation 阳性,以
14、铂类为基础化疗,以铂类为基础化疗,Docetaxel or docetaxel plus ramucirumab,Docetaxel ,docetaxel plus ramucirumab or nivolumab,克唑替尼,Ceritinib,化疗,EGFR-TKI,化疗,晚期NSCLC目前的一线治疗策略：基于EGFR与ALK状态选择治疗方案,Nat Rev Clin Oncol 2015; 12:511-26,多学科讨论以决定最大限度获取组织标本的程序活检形态学病人病史及肿瘤相关资料,Integrated NGS-based assay to detect mutations，amplif
15、ications and translocations,ALK,ROS,RET,BRAF,Other actionable alterations,No actionablealterations,1.First-generation EGFR TKI2.Third-generation FGFR TKI,EGFR,CNSDisease1.Second-gengeration ALK TKI2.克唑替尼,NO CNSDisease1.Second-gengeration ALK TKI2.克唑替尼,克唑替尼,Cabozantirib,BRAF inhibitors,Clinical trial
16、s of：1.Targered therapy2.化疗 or immune-checkpointinhibitors,化疗 or immunotherapy,Treatment untill response, progressive disease or unacceptable adverse effects,Therapy switch/ combination based on re-biopsies or liquid biopsy,Diagnostic workup,Molecular profiling,patient selection,Treatment,Treatment
17、cessation,Subsequent therapies,晚期NSCLC可能的一线治疗策略：根据更广谱的驱动基因状态选择治疗方案,晚期NSCLC一线治疗分子靶向治疗EGFR基因敏感突变一线选择EGFR-TKI（包括icotinib)ALK融合基因阳性一线选择克唑替尼治疗化学治疗非鳞癌NSCLC一线化疗加入培美曲塞联合铂类。EGFR敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状态未知者，选择含铂两药全身化疗。 晚期NSCLC维持治疗晚期NSCLC二线治疗,内科解读,EGFR、ALK阳性晚期NSCLC患者，一线靶向治疗有效，持续应用。EGFR、ALK阳性晚期NSCLC患者，一线化疗，可选对应TKI维持。
18、EGFR敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状态未知者，化疗维持治疗作为可供选择的后续治疗模式,维持治疗：NSCLC新的治疗模式,晚期NSCLC一线治疗分子靶向治疗EGFR基因敏感突变一线选择EGFR-TKI（包括icotinib)ALK融合基因阳性一线选择克唑替尼治疗化学治疗非鳞癌NSCLC一线化疗加入培美曲塞联合铂类。EGFR敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状态未知者，选择含铂两药全身化疗。 晚期NSCLC维持治疗晚期NSCLC二线治疗,内科解读,Nivolumab,pembrolizumab,Checkmate 057,KEYNOTE-010,免疫治疗：Adventure of the year,晚期NSCLC诊断同时，需常规检测EGFR 和 ALK基因状态 （先检测，后治疗）晚期NSCLC一线治疗分子靶向治疗EGFR基因敏感突变一线选择EGFR-TKI（包括icotinib)ALK融合基因阳性一线选择克唑替尼治疗化学治疗非鳞癌NSCLC一线化疗加入培美曲塞联合铂类EGFR敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状态未知者，选择含铂两药全身化疗 晚期NSCLC维持治疗维持治疗作为可供选择的后续治疗模式晚期NSCLC二线治疗需要检测EGFR基因突变状态，根据情况选择化疗/TKI,内科解读,祝您健康！谢谢！,
