1、胃癌的内科治疗现状湘雅医院肿瘤科 钟美佐,一例特发性脊柱侧弯患者的护理 脊柱外科一病室,化疗放疗手术分子靶向药物生物免疫BSC,化疗现状,主要药物与常用的化疗方案,氟脲嘧啶类：5-FU；希罗达；S-1.铂类;顺铂;奥沙利铂等紫杉类:紫杉醇;多西他赛;紫杉醇脂质体;白 蛋白紫杉醇等蒽环类:表阿酶素;吡喃阿酶素等CP-11,常用的化疗方案,PF; EOF; EOX; DCF; TCF; FOLFOX系列; FOLFIRI; 单药; 联合分子靶向药物,上述方案中氟脲类是基础药物,全身化疗,模拟静脉输注,组织细胞靶向,Approve in 1968,1957年,替加氟 Tegafur,优福定 UFT,
2、Approve in 2007 (Gastric ca.),Capecitabine,替吉奥 S-1,提高5-FU靶向性降低毒性,氟尿嘧啶药物：经历了三代分子的发展90年代后期进入靶向口服时代,5-FU,第三代：靶向口服：高效、低毒,第二代：全身性口服：模拟静脉给药提效、增毒低毒则低效,第一代：全身静脉：有效、高毒,改进用药方式iv、bolus、CIV,1967年,1976年,1991年,1998年,5-FU,传统药物在全身形成浓度基本一致的5-FU池成为发挥疗效和产生毒性的基础,Ishikawa T et al., Biochem Pharmacol, 55: 1091-1097 (1998
3、),5-FU,19.5 mg/kg (MTD),0,1,2,3,2,1,0,Muscle,16,14,12,10,8,6,4,2,0,0,2,4,6,8,0,1,2,3,2,1,0,Plasma,Tumor,16,14,12,10,8,6,4,2,0,0,2,4,6,血浆组织5-Fu池,骨髓及其他,抗肿瘤与毒副作用,降解与排泄,肿瘤,胃肠道,卡培他滨的肿瘤靶向机制不会形成高浓度的血浆5FU池,抗肿瘤活性,毒性低,卡培他滨,卡培他滨5DFCR5DFUR,Reigner B, et al. Clin pharmacokinet 2001;40:85,口服,TP酶,希罗达也不依赖肝脏活化成为5-FU
4、减少了肝脏毒性的风险,说明书指出中度以下肝损伤患者使用希罗达无需调整剂量依赖肝脏P450酶的替加氟制剂（替吉奥等）则被国家药监局要求在说明书予以黑框提示：,优效性研究证实：接受希罗达为基础化疗方案的胃癌患者，OS优于接受CIV 5-FU为基础化疗方案者，总体死亡风险下降13,Okines, et al.Annals of oncology. 2009 May,100806040200,0,1,2,3,4,5,6,5-FUXeloda,664,220,42,8,2,654,243,55,12,3,1,Survival (%),Number at risk5-FUCape,Time since r
5、andomisation (years),9.4 months (95% CI: 265305 days),10.6 months (95% CI 300343 days),HR0.87，95CI 0.77-0.98，P0.02,希罗达在保证疗效的基础上更容易耐受,近期口服氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的国际III期临床安全性组间比较(3/4 度不良事件),希罗达初步实现高效低毒,国内组织进行两个多中心研究间的比较,希罗达替代静脉5-FU也使胃癌化疗的整体花费变得更少,XELOX比FOLFOX在总医疗费用上更节省（进口奥沙利铂）,陈 文等，卡培他滨联合奥沙利铂方案与FOLFOX方案治疗转移性胃癌的经济学
6、评价 2010 亚太药物经济学年会 No.2188,创新药物均以含希罗达联合化疗作为胃癌化疗的基础化疗,皆为国际多中心三期临床，属于全球胃癌领域最重要也是最严谨的一类临床研究：,87% 选择 XP,希罗达成为胃癌治疗的基石药物,希罗达,铂类,紫杉类,奥沙利铂（XO、XEO）,顺铂（XP、XEC）,多西紫杉醇（XD）,紫杉醇（XT）,分子靶向,Herceptin（ToGA）,Avastin（AVAGAST）,Cetuximab（EXPAND）,Lapatini（LOGic）,Panitumumab（REAL-3）,小 结,提高药物靶向性是抗肿瘤药物的发展方向，全身性给药不能区分肿瘤与正常组织决定
7、了唯有更高的靶向性才能真正实现减毒增效卡培他滨先进的肿瘤靶向机制突破了先前口服氟尿嘧啶模拟静脉给药的机制，血浆组织内5FU浓度降低。初步实现了高效基础上安全性的提升在此基础上，希罗达较传统静脉5FU具有药物经济学优势；且获得国际国内各种权威指南的推荐分子靶向药物的III期临床多以希罗达作为化疗的基础药物, 显示出希罗达是胃癌化疗的新标准,S-1,随机 III期临床研究比较 S-1 单药、S-1 + 顺铂治疗晚期胃癌 (The SPIRITS trial) SPIRITS: S-1 plus cisplatin vs S-1 in RCT in the treatment of stomach
8、cancer,H. Narahara1, W. Koizumi2, T. Hara3, A. Takagane4, T. Akiya5, M. Takagi6, K. Miyashita7, T. Nishizaki8, O. Kobayashi9, S-1 Advanced Gastric Cancer (AGC) Clinical Trial Group;,1Osaka Medical Center for Cancer and CV Diseases, Osaka, JAPAN, 2Kitasato University East Hospital, Kanagawa, JAPAN, 3
9、Kouseiren Takaoka Hospital, Toyama, JAPAN, 4Iwate Medical University, Iwate, JAPAN, 5Gunma Prefectural Cancer Center, Gunma, JAPAN, 6Shizuoka General Hospital, Shizuoka, JAPAN, 7National Hospital Organization Nagasaki Medical Center, Nagasaki, JAPAN, 8Matsuyama Red Cross Hospital,Ehime, JAPAN, 9Kana
10、gawa Cancer Center, Kanagawa, JAPAN.,SPIRITS,ASCO 2007: #4514,背景-1,替吉奥 口服的氟嘧啶类药物，在日本已经广泛用于晚期胃癌. 两个单独的II期临床研究表明，单药有效率 44-49 %， MST 207-250 天 1,2,1: Y Sakata et al. Eur J Cancer 1998; 34: 1715-1720 2: W Koizumi et al. Oncology 2000; 58: 191-7,ASCO 2007: #4514,背景-2,JCOG92051),1): A. Ohtsu et al. J Clin
11、 Oncol 2003; 21:54-59,FP 组比 5FU 组明显更长的 PFS. (P0.001) 两组的OS无显著差异,In Japan, recommended regimen for AGC was 5-FU alone,ASCO 2007: #4514,背景-3,JCOG9912,5-FU,S-1,CPT-11+CDDP,Non-inferiority,Boku et al. ASCO2007 abstract#: LBA4513,ASCO 2007: #4514,背景-4,S-1+CDDP Phase I/II Study1),S-1 40-60mg BID for 3wks,
12、Day 1,Day 8,Day 15,Day 22,Day 29,Day 36,CDDP 60mg/m2 on Day 8,S-1,1: W Koizumi et al. Br J Cancer 2003; 89:2207-2212,S-1 给药剂量是依据患者的体表面积 (BSA) BSA 1.25 : 40 mg BID 1.25 - 1.50 : 50 mg BID 1.50 - 3 months Adequate organ function (bone marrow, liver, renal function) 知情同意,ASCO 2007: #4514,患者一般状况 -1,ASCO
13、 2007: #4514,Randomized : 305 pts (S-1/S-1+CDDP : 152/153) between Mar/2002 and Nov/2004,FAS : 298 pts (S-1/S-1+CDDP : 150/148),患者一般状况 -2,ASCO 2007: #4514,Months,Estimated probability (%),11.0,13.0,总生存期,Log-rank p-value: 0.0366HR: 0.774 95% CI: 0.608 0.985Median follow-up time (M): 34.6,ASCO 2007: #
14、4514,无进展生存期,Log-rank p-value: 0.0001HR: 0.567 95% CI: 0.437 0.734,Estimated probability (%),Months,6.0,4.0,ASCO 2007: #4514,到治疗失败的时间,Log-rank p-value: 0.0089HR: 0.699 95% CI: 0.536 0.912,Estimated probability (%),Months,4.8,3.9,ASCO 2007: #4514,疗 效,Criteria : RECIST (Extramural Review),Fishers Exact
15、 Test p-value: 0.0018,ASCO 2007: #4514,药物的副作用-1,Criteria : NCI-CTC ver. 2.0,ASCO 2007: #4514,药物的副作用-2,No treatment-related death was observed,Criteria : NCI-CTC ver. 2.0,ASCO 2007: #4514,AGC的III期临床研究,*TTP,3) Proc ASCO 2006; Vol 24, No. 18S: LBA4018,1) J Clin Oncol 2006; 24: 4991 49972) Proc ASCO 200
16、6; Vol 24, No. 18S: LBA4017,ASCO 2007: #4514,结 论,S-1+CDDP 的生存期长于 S-1 单药 S-1 中位生存 11.0 M, S-1+CDDP 13.0 M S-1+CDDP 耐受性好，无治疗相关的死亡 S-1+CDDP 方案可以当作 AGC 的一线治疗方案,ASCO 2007: #4514,化疗联合分子靶向治疗,总 结,1.如何选择胃癌的化疗方案取决于许多因素 患者的状况；肿瘤的生物学特性；社会因素2. 3.掌握并应用好综合治疗，规范化治疗，个体化治疗的原则与措施，力求每个病人获得最佳疗效，需不断努力，探索，总结。 化疗仅仅是治疗中的一部分。,ThankYou,
