1、药物临床试验的生物统计学指导原则,2018.12.11,概述,新药经临床前研究后，其有效性和安全性由人体临床试验进行最终验证。临床试验是根据研究目的，通过足够数量的目标受试者（样本）来研究药物对疾病进程、预后以及安全性等方面的影响。本指导原则适用于以注册为目的的药物（化学药物、生物制品、中药民族药和天然药物）的确证性临床试验，对探索性临床试验以及上市后临床试验也同样具有指导意义。,临床试验的总体考虑,临床研发规划探索性试验和确证性试验观察指标（主要指标和次要指标、复合指标、全局评价指标、替代指标、定性指标）偏倚的控制（随机化、盲法）,临床研发规划,药物临床试验的主要目标是评价和确定受试药物的风
2、险/获益比，同时也要确定可能从该药获益的特定适应症人群及适宜的用法与用量。创新药物的临床研发一般由期临床试验开始，进入期概念验证试验（Proof-Of-Concept，POC）和剂量探索（Dose Finding）试验，然后是期确证试验，每期试验由于研究目的的不同，可能包含着多个试验项目。临床研发规划就是这些试验研究的总体规划。,探索性试验和确证性试验,临床试验的早期，需要进行一系列的探索性试验，这些试验也应有清晰和明确的目标。在确证性试验中，最关键的假设应根据试验主要目的产生。主要假设应于试验开始前在试验方案中预先设定并于试验结束后严格按照预先设定的分析计划完成假设检验。除此之外，在试验方案
3、中还应阐明试验设计方法、统计分析方法及相关理由。,观察指标,主要指标和次要指标复合指标全局评价指标替代指标定性指标,偏倚的控制,随机化：临床试验中随机化原则是指临床试验中每位受试者均有同等的机会被分配到试验组或对照组中的实施过程或措施，随机化过程不受研究者和/或受试者主观意愿的影响。盲法：盲法是控制临床试验中因“知晓随机化分组信息”而产生的偏倚的重要措施之一，目的是达到临床试验中的各方人员对随机化处理分组的不可预测性。盲法分为双盲、单盲和非盲（开放）。,试验设计的基本考虑,试验设计的基本类型（平行组设计、交叉设计、析因设计）多中心试验比较的类型（阳性对照有效性的既有证据、阳性对照药物效应的稳定
4、性）样本量适应性设计（成组序贯设计、盲态下的样本量的重新计算、富集设计）,试验设计的基本类型,平行组设计：平行组设计是最常用的临床试验设计类型，可为试验药设置一个或多个对照组，试验药也可设多个剂量组。交叉设计：交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理间的差异。析因设计：析因设计是通过试验用药物剂量的不同组合，对两个或多个试验用药物同时进行评价，不仅可检验每个试验用药物各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药物间是否存在交互作用，或探索两种药物不同剂量的适当组合，常用于复方研究。,多中心试验,多中心试验系指由一个单位的主要研究者总负责，多个单位的研究者参与
5、，按同一个试验方案同时进行的临床试验。多中心试验可以在较短的时间内入选所需的病例数，且入选的病例范围广，临床试验的结果更具代表性。但影响因素亦随之更趋复杂。,比较的类型,阳性对照有效性的既有证据：阳性对照效应来源于文献报道的有良好试验设计的试验结果，这些历史试验已明确显示本次非劣效试验中采用的阳性对照或与其类似的药物优于安慰剂，且随时间迁移，阳性对照的疗效基本维持稳定。阳性对照药物效应的稳定性：阳性对照效应的估计来源于历史研究，虽然考虑了历史研究间的变异，但仍有历史局限性，受到很多因素诸如当时的受试人群、合并用药、疗效指标的定义与判定、阳性对照的剂量、耐药性以及统计分析方法等的影响。,样本量,
6、临床试验中所需的样本量应具有足够大的统计学检验把握度，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答，同时也应综合考虑监管部门对样本量的最低要求。样本量的具体计算方法以及计算过程中所需用到的主要指标的统计参数（如均值、方差、事件发生率、疗效差值等）的估计值应在临床试验方案中列出，同时需要明确这些估计值的来源依据。,适应性设计,成组序贯设计：（1）怀疑试验药物有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验；（2）试验药疗效较差，采用成组序贯设计可以因无效较早终止试验；（3）试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少，或临床观察时间过长。盲态下的样本量的重新计算：可以在试验进行中对这些假设进行验证
7、，以便对样本量进行重新估计。富集设计：富集设计能够减少研究人群的异质性，从而提高研究的效率。该设计通常根据研究对象与疾病或者预后相关的某些特征把目标人群分为亚组。,试验进行中的基本考虑,试验数据和受试者入组的监查试验方案的修改期中分析独立数据监查委员会,试验数据和受试者入组的监查,按照GCP要求，临床试验的申办者应在临床试验过程中委派监查员，对整个临床试验的质量进行监查。这类监查既不需要比较处理效应的信息，也不要对试验分组揭盲，所以对类错误没有影响，是试验申办者应尽的职责，它可由试验申办者或由试验申办者委托的合同研究组织（CRO）来完成。,试验方案的修改,确定的试验方案经伦理委员会批准后，在试
8、验进行过程中一般不得更改。对试验方案的任何修改都应在修订方案中写明，且修订方案一般需重新得到伦理委员会的批准。,期中分析,期中分析是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较处理组间的有效性和/或安全性所作的分析。其分析目的是为后续试验是否能继续执行提供决策依据。期中分析包含了已揭盲的数据及结果，因此进行期中分析的人员应该是不直接参加临床试验的人员，比如可由IDMC执行，即使是开放的试验也应如此。,独立数据监查委员会,是由具备相关专业知识和经验的一组专业人员组成的独立委员会，通过定期评估一项或多项正在进行的临床试验的累积数据，评价试验药物的安全性和有效性。保证受试者安全和权益并确保试验的
9、完整可靠性是IDMC的基本职责。多学科性、独立性、保密性,试验的数据管理,数据管理的目的是确保数据的可靠、完整和准确。临床试验中的数据管理相关方包括申办者、研究者、监查员、数据管理员和CRO等，各相关方应各司其职、各尽其责。包括数据接收、录入、清理、编码、一致性核查、数据锁定和转换。数据的收集和传送，从研究者到申办者可通过多种媒体，包括纸质的病例报告表、电子数据采集系统以及用于临床试验数据管理的计算机系统等。,统计分析和报告,统计分析计划统计分析集缺失值及离群值数据变换统计分析方法（描述性统计分析、参数估计、置信区间和假设检验、基线与协变量分析、中心效应、亚组分析、多重性问题）安全性与耐受性分
10、析统计分析报告,统计分析计划,统计分析计划（Statistical Analysis Plan，简称SAP）是比试验方案中描述的分析要点更加技术性和有更多实际操作细节的一份独立文件，包括对主要和次要评价指标及其他数据进行统计分析的详细过程。统计分析计划由试验统计学专业人员起草，并与主要研究者商定，旨在全面而详细地陈述临床试验数据的分析方法和表达方式，以及预期的统计分析结果的解释。,统计分析集,用于统计分析的数据集事先需要明确定义，并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集。一般情况下，临床试验的分析数据集包括全分析集（FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，简称PPS）和安全集（
11、Safety Set，简称SS）。,缺失值及离群值,在分析中直接排除有数据缺失的受试者可能会（1）破坏随机性；（2）破坏研究样本对于目标人群的代表性。任何缺失数据处理方法本身都可能带来潜在的偏倚。所以缺失数据的处理方法应遵循保守的原则。离群值问题的处理，应当从医学和统计学专业两方面去判断，尤其应当从医学专业知识判断。,数据变换,分析之前对关键变量是否要进行变换，最好根据以前的研究中类似资料的性质，在试验设计时即做出决定。拟采用的变换（如对数、平方根等）及其依据需在试验方案中说明，数据变换是为了确保资料满足统计分析方法所基于的假设，变换方法的选择原则应是公认常用的。,统计分析方法,描述性统计分析
12、参数估计、置信区间和假设检验基线与协变量分析中心效应亚组分析多重性问题,安全性与耐受性分析,安全性主要关注于药物对受试者的风险，在临床试验中，通常通过实验室检查结果（包括生化学和血液学指标）、生命体征、临床不良事件（疾病、体征、症状）及其他特殊的安全性检验（如心电图、眼科检查）等手段来评价。耐受性指受试者对于明显的不良反应的耐受程度。大多数试验中，对安全性与耐受性的分析，常采用描述性统计分析方法，必要时辅以置信区间进行说明。,统计分析报告,统计分析报告是临床试验统计师根据事先拟定的统计分析计划书，应用统计分析软件编写分析程序输出的统计分析表格和统计分析图形加以整理的重要文档，也是提供给临床主要
13、研究者作为撰写临床试验总结报告的重要素材，并和统计分析计划一起作为药物注册上市的申请材料之一提交给监管部门用于对临床试验结果的评价。,名词解释,安全集（Safety Set，SS）：安全性与耐受性评价时，用于汇总的受试者集称为安全集。处理效应（Treatment Effect）：是指归因于临床试验中处理的效果。在大多数临床试验中感兴趣的处理效应是两个或多个处理间的比较（或对比）。非劣效性试验（Non-Inferiority Trial，NI）：是指主要目的为显示试验药物的效应在临床上不劣于对照药的试验。,名词解释,符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：又称有效病例、疗效样本、
14、可评价病例样本。交互作用（Interaction）：是指处理间的对比（如研究产品与对照之间的差异）依赖于另一因素（如中心）的情况。荟萃分析（Meta-Analysis）：是指对同一个问题的两个或多个试验的量化证据进行的规范评价。,名词解释,全分析集（Full Analysis Set，FAS）：是指尽可能接近符合意向性治疗原则的理想的受试者集。全局评价指标（Global Assessment Variable）：为单一变量，是将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的印象综合起来所设定的指标，通常是一个有序分类等级指标。,名词解释,随机分配表的释放（Randomization Code Rel
15、ease）：为进一步完成计划的统计分析工作而将一直保持盲态的受试者的随机分组信息对相关研究人员进行公开的解盲过程。双模拟（Double-Dummy）：是指在临床试验中当两种处理（如治疗）不能做到完全相同时，使试验处理（或治疗）仍能保持盲态的一种技术。,名词解释,意向性治疗原则（Intention-To-Treat Principle）：是指基于有治疗意向的受试者（即计划好的治疗）而不是实际给予治疗的受试者进行评价的处理策略。优效性试验（Superiority Trial）：是指主要目的为显示试验药物的效应优于对照药（阳性药或安慰剂）的试验。中央随机化系统（Centralized Randomization System）：是指在多中心临床试验中为克服人为或其他未知因素对研究结果的偏倚影响，由一个独立的组织或机构基于电话语音或网络方式实施药物随机分配的自动化计算机管理系统。,THE END,
