1、药物临床试验质量管理规范（GCP）,一、GCP基础知识,何为是GCP ？,药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice ,GCP)。指临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。,制定GCP的目的?, 为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠； 保护受试者的权益并保障其安全。,GCP的适用范围?,各期药物临床试验(I、II、III、IV期)及人体生物利用度或生物等效性试验。,为保证临床试验的质量,应该遵守哪三个原则?,伦理原则科学原则相关法规原则。,何为SOP ？,标准操作程序(Standard Operation Proced
2、ure ，SOP)，就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，用来指导和规范日常的工作。药物临床试验中的SOP为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程,制定SOP的目的是什么 ？,为确保临床试验方案中所设计的内容能被准确无误地执行和落实，是临床试验质量控制体系中的重要环节。,什么是多中心试验 ？,多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。,我国对临床试验的资料保存时间有何规定 ？,研究者 临床试验结束后5年 申办者 试验药物获
3、准上市后5年,监查、稽查和视察有何不同 ？,监查（monitoring）：指临床试验申办单位委派人员对临床试验情况进行检查，以保证临床试验数据的质量并保护受试者的安全和合法权益。 稽查（Audit）：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。 视察（Inspection）：指由药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。,PI签字的文件有哪些？,TO伦理委员会的报告；总结报告；CRF PI；研究方案；SA
4、E,监查员的定义？其任务？,申办者任命，对其负责，具备相关知识的人员。任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。,试验前，监查员监查内容有哪些 ？,在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件，包括人员配备与培训情况，实验室设备齐全、运转良好，具备各种与试验有关的检查条件，估计有足够数量的受试者，参与研究人员熟悉试验方案中的要求。,新药是指 ？,国内外均未上市者、仿制药、已有国家药品标准的原料或制剂,新药分类 ？,共分6类，1-2类是国内外均未上市的药品，3类是国外已上市但国内未上市的药
5、品，4-5类是改酸根、碱基，改剂型的药品，6类是纯仿制药。,1、未在国内外上市销售的药品： 2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,I-IV期临床试验的目的？,I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。耐受性和药代动力学，给药剂量初评 。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为I
6、II期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。,III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,3类和4类药的临床研究要求 ？,进行人体药代动力学研究，至少100对随机对照临床试验。多个适应症的，每个主要适应症病例数不少于60对。,5类和6类药的临床研究要求 ？,5类药应做生物等效性试验，一般1824例，或至少
7、100对临床试验；6类药做生物等效性试验或免临床研究。5类和6类新药避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验,临床试验 （clinical trial） ？,指任何在人体（病人或健康志愿者）进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分别、代谢和排泄，其目的是确定试验药物的疗效与安全性。,试验方案（protocol）？,叙述试验的背景、理论基础和目的，实验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期 。,药物临床试验方案实施前，需经过那些部门同意 ？,方
8、案需经研究者、申办者伦理委员会同意,何为研究者手册？,研究者手册（Investigators Brochure，IB）：是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料。,研究者手册包括哪些内容？,（1）新药在不同研究阶段所得出的物理、化学、药理、毒理、药动学及临床资料的简要概述。（2）介绍化学名、通用名、被批准的商品名、活性成分、适应证等；物理性质、化学性质和药物特征及处方组成。（3）新药临床前药理学、毒理学、动物体内药效动学及药动学的研究。（4）在人体内的药动学、安全性及疗效以及市场应用经验的研究，如注明己上市的国家以及所有上市后累计经验的重要资料（如处方、剂量、用法和不良反立等）
9、。 研究者手册是新药资料概要，可作为研究者指南，向研究者提供对新药可能出现的危险、药物过量和不良反应以及临床试验中可能需要的特殊检查、观察和预防措施的正确解释。,何为设盲 ？,临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配。,GCP是如何保证受试者的？,紧急破盲：为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。 遇到紧急情况，必须知晓受试者接受的药物方可对其采用恰当有效的治疗时，在时间环境允许下，研究者与申办者的代表取得联系后破盲。破盲后
10、必须记录日期、时间、原由，并研究者签署记录。,临床试验中对照组的设置有哪几类型？,安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照外部对照,药物临床试验方案由谁制定 ？,药物临床试验方案由研究者和申办者共同商定并签字和注明日期，报伦理委员会审批后实施 。,临床试验设计的基本原则是什么 ？,临床试验设计的基本原则是必须遵循对照、随机和重复的原则，这些原则是减少临床试验中出现偏倚的基本保障 。,受试者入选年龄界限 ？,期、期、期临床试验受试者年龄在1865岁之间。,随机化试验有何意义？,随机化试验可以消除非试验因素对试验结果的影响，使得各种已知或未知的影响因素在两组中分布相同，有利于两组具有均衡可比性。,试
11、验设计中假设检验的类型有哪些？常用的是哪些？,优效性（superiority）检验：显示试验药的治疗效果优于对照药，包括：试验药是否优于安慰剂；试验药是否优于阳性对照药；或剂量间效应的比较。等效性（equivalence）检验：确认两种或多种治疗的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试验药与阳性对照在疗效上相当。非劣效性（non-inferirity）检验：显示试验药的治疗效果在临床上不劣于阳性对照药。常用优效性检验和等效性检验两种。,制定SOP的要求是什么 ？,要求依据充分，操作性强，要求清晰准确，要求格式统一，具有可修订性。,药物临床试验最低病例数（试验组）为多少 ？,期临床试验人体药理学
12、（药代动力学和最大耐受性研究）2030例；期临床试验100例；期临床试验300例；期临床试验临床应用2000例；生物利用度试验1925例。注：题中所示病例数为试验组病例数，对照组病例数应小于或等于试验组，多为1：1或1：2，其中期临床试验中试验组和对照组例数要求相等。,四期药物临床试验中哪些需设盲？哪些不设盲，为开放性试验 ？,期和期临床试验需设盲期和期药物临床试验不设盲，为开放性。,受试者依从性如何计算？良好依从性的范围是什么？,受试者依从性的计算方法为实际用药量/应用药量。良好依从性范围是大于80%，小于120%。,什么是偏倚？,偏倚是指在设计临床试验方案、执行临床试验方案以及分析评价临床
13、试验结果时，有关影响因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。,控制偏倚的方法是什么？,随机（randomization）和盲法（blinding）是控制偏倚的重要措施。,什么叫设盲？,临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。,为什么要设盲？,设盲是为了控制临床试验的过程中和结果解释时产生偏倚的措施之一，这些偏倚可能来自于多个方面，如：由于对治疗的了解而对受试者的筛选分组、受试者对治疗的态度、研究者对安全有效性的评价、对脱落的处理以及在结果分析中剔除数据等。,什么是单盲？,单盲指只有受试者不了解分组情况，而研究者了解分组情况。优点是研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及
14、时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障；缺点是避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡。因此多采用第三方评价的方法。,什么是双盲？,双盲指临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监查人员及统计分析人员不知道治疗分配程序，即哪一个病例分入哪一组别。其优点是可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚；缺点是方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理。多采用双盲双模拟的方法。,什么是盲底？,盲底是在临床试验中采用随机化方法确定的每个受试者接受何种处理（试验组或对照组）的随机安排。也可以通俗地说是受试者的详细分组情况。双盲
15、试验中每个盲底中有三个信封：药物编号盲底，供药物编码用；第一次揭盲盲底；第二次揭盲盲底。,应急信件何时拆阅及处理？,随试验用药物下发到主要研究者手中的应急信件只有在该受试者发生严重不良事件时，需立即查明所服药物的种类，此时，研究单位的负责研究者应拆阅应急信件，即紧急揭盲。一旦揭盲，该受试者将被中止试验，并作为脱落病例处理，同时将处理结果通知临床监查员，研究人员还应在CRF表中详细记录揭盲的理由、日期并签字。,揭盲的SOP？（什么是二次接盲？）,试验方案中，当试验组和对照组按1：1设计时，一般采用二次揭盲法。二次接盲都由保存盲底的有关人员执行。数据文件经过盲态审核并认定可靠无误后将被锁定，进行第
16、一次揭盲，此次揭盲只列出每个病例所属的处理组别（如A组或B组）而并不标明哪一个为试验组或对照组，交由生物统计学专业人员输入计算机，与数据文件进行连接后，进行统计分析。当统计分析结束，写出临床试验总结报告后，在总结会上进行第二次揭盲，以明确各组所接受的治疗药物。,盲底如何保存？,一般采用电子文件或书面文件形式予以保存。盲底应一式二份密封，分别由申办者和主要研究者所在药物临床试验机构保存。,什么是药物编盲？,由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的过程称为药物编盲。,非紧急揭盲在何时？,在以下三个过程后揭盲：全部临床试验完成资料收集齐全全部上交到组长单位统计室后。,GCP对
17、于双盲试验终止和失效是如何规定的？,一般地说如果在临床试验进行过程中。全部盲底一旦泄密，或者应急信件拆阅率超过20%时，意味着双盲实验失效，需要重新安排另一个新的临床试验。,紧急揭盲属于剔除标准吗？,紧急揭盲属于终止试验或脱落，不能算为剔除。,临床试验常用设计方案包括哪些？,(1)平行对照试验完全随机对照试验随机配比对照试验分层随机设计析因设计(2)交叉对照试验,什么叫制定SOP的SOP？,制定SOP的SOP是指制定标准操作规程的标准操作规程，对标准操作规程的制定拟定的标准和详细的书面规程。,药物临床试验资料保存时间有哪些规定？,研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试
18、验资料至试验药物被批准上市后五年。,什么是药物不良反应和不良事件？二者有何区别？,药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）是指药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。不良事件（Adverse Event，AE）是指病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。,病例报告表应一式几份？,CRF表应一式三份，使用无碳复写纸印刷。分别交由研究者、组长单位、申办者。,CRF表上的数据应如何更改？,在原错误数据上划一条横线，将新数据写在旁
19、边，修改者须签名并注明日期，不要使用涂改液。被修改的数据应清晰可见。,CRF表上如何书写患者姓名？,研究者应接受试者的代码确认其身份并记录。标记患者姓名的试验编码一般用患者姓名中每个字拼音的第一个字母来表示。如张三封标记为ZSF。同时应制定将拼音和真实姓名相对应的受试者鉴认代码表。,原始病历与病例报告表的区别？,原始病历即诊疗过程的原始记录，需填写受试者姓名与粘贴检查单。病例报告表是按照试验方案所规定设计的一种文件，用以记录每一名受试者在试验过程中的数据。只能填写受试者代码。,受试者损害及突发事件包括哪些？,临床试验中药物不良反应；临床试验中不良事件；临床试验中严重不良事件；其他不可抗拒的意外
20、事件：包括突发公共卫生事件、自然灾害（例如水灾、火灾、地震）及紧急停水、停电等。,什么是非预期不良反应？,非预期不良反应（Unanticipated Adverse Reaction）是指药物不良反应发生的性质、严重程度与文献标识或上市批文不一致，或根据药物特性预料不到的不良反应。例如：息斯敏、康泰克、伟哥。,某一受试者在吃了申办者提供的对照药品而导致损害时，需不需要对受试者进行补偿？,需要。因为所有与试验有关的不良事件，受试者都应该得到及时的治疗和补偿。,某一制药公司将其员工作为药物临床试验的受试者，某医院将本校医学生作为药物临床试验的受试者，这些做法是否合法？,不合法。因为医学生、实验室工
21、作人员、制药公司的雇员、部队的士兵等是等级群体中处于下级或从属地位的成员。在这些情况下，这些受试者也归为弱势群体。195. 对于期临床试验，如何根据药品注册管理办法规定的药物临床试验最低样本量来确定总样本量？,某受试者在受试期间应服用十份药物，但最后仅服用了七份药物，那么该受试者的依从性是多少？,该受试者的依从性为实际用药/应用药7/1070%。,如果发生一例受试者死亡是否要紧急揭盲？如果连续发生多例受试者死亡是否要紧急揭盲？,如果发生一例受试者死亡不一定要紧急揭盲。,“任何临床试验都要采用二次揭盲”，这句话对吗？,不对，二次揭盲的前提是试验组和对照组按1：1设计时。当试验组和对照组病例数不符
22、时，一次揭盲就可以根据病例数了解到盲底，就不存在二次揭盲了。,“临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与”，这句话对吗？,对的。,可否用铅笔记录试验原始数据？为什么？,不可以。因为铅笔记录数据容易导致数据模糊或被涂改。应该用黑色或蓝色的钢笔、水笔书写。,“研究者应在病例报告表的最后一页签字以示负责”，这句话对吗？,不对，病例报告表的每一页都应有研究者签字。,“在多中心试验中评价疗效时，应考虑中心间存在的差异及其影响”，这句话对吗？,对的。,二、护士特别相关的知识？,临床护士的要求与职责？,具有护士资格，至少从事本专业2年临床经验，参加过GCP培训。配合研究者进行受试者的筛选、入组和管理工作；
23、配合研究者、试验药物管理员进行发药工作；配合研究者进行受试者的依从性保证；观察受试者生命体征变化；观察不良事件，如有异常情况应该及时向研究者或主管医师汇报；准备有标记的标本采集管，采样、处理；为受试者按医嘱给药；,什么是试验用药品？,试验用药品（Invetigational Product），用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。,如何保证发药的随机性？,要保证发药的随机性，必须根据生物统计学专业人员产生的随机分配表进行编码，受试者应严格按照试验用药物编号的顺序人组，不得随意变动，否则会破坏随机化效果。,什么是试验用药物的SOP？,试验用药由专人专柜管理，不得销售；在双盲试验中检查试验药
24、物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上是否一致；试验用药物的使用记录应包括数量、装运、递送、接收、分配、应用后剩余试验用药物的回收与销毁等方面信息；保证所有试验用药品仅用于临床试验的受试者，其剂量与用法遵照试验方案，剩余的试验用药物退回申办者；研究者不得把试验用药品转交任何非临床试验参加者，试验用药物不得销售；试验用药品的供给、使用、储藏及剩余试验用药物在处理过程应接受机构办公室了质量监督委员会和机构办公室的督察。,试验药物、标准品、对照药品或安慰剂，应具有什么要求 ？,具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的并保证质量合格。试验用药品应按试验方案的需要进行适当包装、保存。,安
25、慰剂药物 ？,安慰剂是一种“模拟”药，其物理特性如外观、大小、颜色、剂型、重量、味道和气味都要尽可能与试验药物相同，但不能含有试验药的有效成份。安慰剂也需要药检报告。,试验用药物的使用记录应包括哪些信息？,应包括试验用药物的数量、装运、递送、接收、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。,申办者向研究者提供的试验药物有何要求？,试验用药物应按试验方案的需要进行适当包装，具有易于识别、正确编码井贴有特殊标签。,双盲临床试验中，试验药物与对厢药品或安慰剂在哪些特征上均应一致？,在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。,如何审查临床试验药物和对照药物的药检合格报告？,申办者必须出示所在省
26、的省极药检所出具的本批次临床试验药物和对照药的药检合格报告件原仰（若为复印件需加盖申办者单位红章）。,试验用药物的使用由谁负责？,研究者。,剩余试验药物能否给其他相关患者使用？为什么？,不能。GCP第五十五条明确规定：临床试验用药物的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用药物仅用于该临床试验的受试 者，其剂量与用法应遵照试验方案，剩余的药物退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案。研究者不得把试验用药物转交任何非临床试验参加者。,“肿瘤病人也是弱势群体”，这句话对吗？,肿瘤病人为弱势群体，因为肿瘤病人往往视任何情况下的治疗为救命稻草，这将影响他们对于知情同意的行为能力。,药片打碎或污染后
27、，如何处理？此时如何保证受试者正常服药？,药片打碎或污染后，必须收集，并打包保存，交回申办者。并使用备用药以保证试验的正常进行。,当出现受试者无法准时服药情况，如大雪天气，本来8点要服药，但是10点管理药物的护士才到医院，这时应如何处理？,继续服药，但是要在病例记录表注明事件、原因。,护士在临床研究中主要做的工作？,药物的分发、保管等临床观察；,什么情况下要停药 ？,发生严重不良事件中重度不良事件。,严重不良事件的定义 (SAE),严重不良事件是在任何剂量发生的不利的医学事件死亡 威胁生命 致残或丧失部分生活能力 需住院治疗 延长住院时间 导致先天畸形,严重不良事件的定义 续,重要的医学事件:
28、不符合上述SAE定义，但可能损害受试者或需要紧急干预来避免上述情况发生的重要的医学事件均应视为严重不良事件,什麽是住院?,任何病人的收入院(尽管小于24小时),什麽是危及生命的不良事件?,当这个事件发生时会使病人/受试者处于死亡的紧急危险中,什麽是住院时间延长?,是指住院的时间超过预计的时间。如：病人因手术住院但由于发生了肺炎而使在医院的住院时间延长,什麽是残疾/功能丧失?,导致正常生活能力的丧失中断,记录不良事件,严重不良事件立即报告申办者,报告什麽?,基本要求可识别的受试者可识别的报告者 (研究者)可识别的产品 (研究药物)严重不良事件的性质特征,安全报告的期限,第1个与研究相关的步骤,最
29、后一项研究相关步骤 + 30 天,对SAE报告的要求,在获知事件的24小时内将严重不良事件报告表格传真给申办者同时附上支持文件（如有）根据要求通知伦理委员会,随访报告,如有进一步的信息应该将随访报告送达申办者 (和伦理委员会如要求)将随访的信息记录于病历表格中将从病人得到的其他信息、 观察和调查结果记录在病历上如需要从其它医疗机构获取相关记录,判断药物与不良事件相关分几级？,肯定有关很可能有关可能有关可能无关肯定无关,如何断AER与试验药物的关系？,频率已有的药学、药理及临床资料做相应的检查时间关联上的联系分析剂量关联的分析停药后的情况重新用药后的情况。,药物管理的主要环节有哪些？,接受,保管
30、,分发,回收,药物储存条件,冷藏: 210阴凉: 20以下常温: 030相对湿度:一般为4575%条件:遮光干燥密闭通风等,通过后如何保证药物临床研究质量？,遵循GCP严格执行研究方案严格执行SOP,什么是质量控制？,用以保证与临床试验相关活动的质量达到要求的操作性技术和规程。,为保证临床试验的质量，应抓好哪五个环节 ？,准备、批准、实施记录、数据处理和总结报告。,如何保证药物临床试验质量？如何协调管理？,实行三级质量保证体系，即机构办公室、专业负责人、专业主要研究者。加强各专业组人才建设，在合法的医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；具备试验方案要求的专业知识，在本专业领域具有定学术
31、地位，分期分批安排各专业成员参加国家食品药品监督管理局举办的药物临床试验培训班，培训合格持证上岗。门诊量、出入院人数符合要求，仪器设备等硬件条件符合要求。保证伦堙委员会的组成符合GCP要求，保证伦理委员会的正常运转，履行伦理委员会职责，保证受试者的权益。技术委员会保证研究方案的质量（科学性）。具体由机构办公室协调管理。,药物临床试验的“质量保证体系”如何保证？,药物临床试验的质量保证体系主要包括以下几个方面：(1)机构的质量控制与质量保证；监查；稽查；视察(2)专业的质量控制与质量保证：研究者质控员专业负责人,多中心试验在什么时间应组织召开研究者会议？,在临床试验开始时及进行的中期及总结阶段应组织研究者会议。,多中心试验各中心数据能否单独进行分析？,应集中管理与分析。,将已上市销售药品的剂型由口服片改为口服胶囊的新药属于哪类药？,属于类药，即改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。,“研究者手册的内容包括试验对照药品的相关研究资料”，这句话对吗？,不对。研究者手册是有关试验药物在进行人体研究时已有的临床与非临床研究资料，只包括了试验药物的信息，而没有对照药品的相关资料。,
