1、造血干细胞移植后的感染,北京大学血液病研究所黄晓军,宿主免疫功能感 染,病原菌,抗菌药物,HSCT宿主特点,大量免疫抑制的应用 免疫功能尚未恢复 原发疾病及其治疗 静脉导管及高营养,北京大学血研所资料,2005.1-2006.6 N=251 共255次allo-HSCT共162例患者移植后发生发热，总发病率64.5%，累计发生322例次发热中位时间为40（1365）天，平均发热持续时间为8.4天。 其中感染性发热为233例次，占72.4%，非感染性发热89例次，占27.6%。,感染部位构成,HSCT患者感染的特点,感染病原广泛 临床症状和体征方面常常不典型，需要与一些非感染性疾病相鉴别病原学检
2、查的阳性率低往往疾病进展迅速，常规治疗效果差，病死率高,发热对生存率的影响,251例患者中，26例在移植后1年内死亡，死亡患者全部在移植后曾经发生发热无发热组患者无1例死亡发热组患者1年总体生存率为84%，低于无发热组的100%，差异有统计学意义（P0.000）,-15,+90,+60,+120,0,+30,CVC相关性感染,G-杆菌,念珠菌或曲霉菌,单纯疱疹,CMV,带状疱疹,肺孢子虫,to 12 mth,特发性肺炎,移植后不同时期病原特点,造血干细胞移植后的巨细胞病毒感染,概述CMV病的临床表现CMV疾病的诊断CMV疾病的治疗与预防,包膜糖蛋白,包膜双层膜,双股DNA240ka-pairs
3、),20面体衣壳,披膜,潜伏性感染,增殖性感染 （无症状）,CMV病,免疫功能降低,免疫功能降低,免疫功能正常,免疫功能正常,几乎100%成人,HSCT后45-86%,HSCT患者21-43%,CMV感染 (1999.8-2001.7 n=131),69.7% 34(12-120) 32.5% 60(21-360) 35.1%,CMV-DNA血浆CMV病 发病率 死亡比率,例数(%） 出现时间（天） 中位(范围),LP Xu et al 2002,CMV病影响存活率 (1999.8-2001.7 n=131),移植后时间（天）,CMV病组(47.31%),无CMV病组(86.59%),累积存活
4、率,P=0.001,LP Xu et al 2002,CMV病,CMV肺炎 CMV胃肠炎 CMV视网膜炎 CMV脑炎,CMV疾病的诊断,相应的临床症状病理/影象学病原学证据病毒培养抗体: IgG、IgM抗原血症：PP65核酸测定 ：CMV-DNA ，CMV-mRNA (wbc,serum,plasma,BAL ，咽，尿) 定量或半定量,异基因HSCT后CMV肠炎的临床分析,许兰平等 中华内科杂志2001，40（8）：548,病理诊断 联合治疗6/6有效最早5天显效，中位17天,巨细胞和包涵体,异基因HSCT后CMV视网膜炎一例,路瑾 黄晓军 陆道培中华血液学杂志 2003，24（6）：312,
5、URD-BMT后IV-GVHD后发热，视力进行性下降血尿CMV多次阳性黄斑水肿，视网膜片状出血FOSCARNET有效,潜伏性感染者,增殖性感染 （无症状期）,CMV病,普遍预防,预防策略：普遍预防,CMV感染的预防,一般预防措施 阴性供者/阴性血 照射/+去WBC IVIG 大蒜,药物预防 普遍预防 抢先治疗其他 病毒特异性CTL CMV疫苗,CMV感染的药物预防,DHPG： -9至-2天 10mg/kg/d大蒜素： +1至+30天 1mg/kg/d定期检测Pre-emptive therapy,北京大学血液病研究所,预防治疗：DHPG vs 空白对照,郭乃榄 等中华血液学杂志1999，20（
6、8）,II期临床： CMV感染：用药预防组vs对照组 0/20 vs 5/20 P6X102为阳性 DHPG or Foscarnet 至连续两周病毒阴转,阴转率75% * DHPG: 5mg/kg q12h * Foscarnet: 60mg/kg q8h,北京大学血液病研究所,抢先治疗对CMV病发生率的影响（PV-PCR阳组 n=89),CMV病的累积发生率,移植后时间（天）,治疗后PV-PCR仍（+） (75%),PV-PCR阳性未治疗 (42.95%),治疗后PV-PCR转（-） (30.65%),P=0.0009 (Breslow),LP Xu et al 2002,CMV病的治疗,
7、无对照研究，无标准疗程一般诱导3-4周，维持4周CMV-IP： IVIG +DHPG or Foscarnet其他： DHPG or Foscarnet耐药： 二线治疗：cidofovir or DHPG+Foscarnet （全量）,CMV 肺炎,诱导DHPG +foscarnet(全量)至少2周, 症状改善或抗原阴转 IVIG 500mg/kg qodX2 周 维持DHPG 或 foscarnet 3 周, DHPG 预防至 +90天 *当两种药物都不能耐受全量时可联合用以下方案: DHPG 5mg/kg IV q24h 或foscarnet 60mg/kg IV q12h *ANC200
8、0，检测，G-CSF，仍下降，换药 * G-CSF应用 ANC1mg/kg/d X 21d),HSCT后IFI的发生率,1,2,Pappas PG, Transnet, IDSA 2005,近两年本所骨髓移植患者一般资料,移植总例数：230例患者性别：男149例、女81例平均年龄：32.9111.17岁原发疾病： CML 86例，ALL 57例 AML 52例，MDS 19例 SAA 4例，NHL 4例 MM 3例，CEL 2例 其他 3例,移植后患者侵袭性真菌感染发生率统计,真菌感染的诊断标准： 高危因素 临床表现 影像学证据 真菌培养阳性,高危因素临床表现抗真菌治疗有效,或,真菌感染总发病
9、率： 15.7%,侵袭性真菌感染发生率统计,确诊病例：36例可疑感染病例：11例,血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染诊断标准与治疗原则(修订版),中国侵袭性真菌感染工作组,中华内科杂志编委会,IFI诊断的三个级别,IFIs诊断的确定性分级（宿主因素、临床标准和微生物标准）：,Halo signD 0-5,Air-crescent signD 10 -20,Air-space consolidationD 5-10,曲霉 GM 抗原系列监测,n = 362 高危粒缺病人Sandwich ELISA 2 times /w, 11.7% 阳性 30 proven IA, 9 probable IA,
10、 264 with no IA敏感性89.7%特异性98.1%阳性预测值PPV87.5%阴性预测值NPV98.4%,Maertens J et al, Blood 2001;97:1604-10,(13)-D-葡聚糖检测(G试验),是酵母菌及丝状真菌细胞壁上的一种成分能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、酵母菌、足分支菌口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性隐球菌、毛霉菌除外已在美国FDA以及一些欧洲国家得到批准,(13)-D-葡聚糖检测(G试验),没有真菌感染的患者血液中也会出现-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙
11、球） - 使用含有葡聚糖的纱布临床上阳性结果出现较晚,IFI治疗的三个级别,确诊后治疗,预防治疗,经验性治疗,临床诊断治疗/抢先治疗,伊曲/氟康唑,伊曲/二性/伏立/卡泊,根据临床推断菌种,膜功能（与细胞膜固醇结合）多烯类: Amphotericin BAmB lipid formulations(ABLC, ABCD, LAmB)NystatinLiposomal nystatin,影响麦角固醇合成（与细胞色素P450酶有特异性）FluconazoleItraconazole VoriconazoleRavuconazolePosaconazole,细胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）
12、Echinocandins:Caspofungin MicafunginAnidulafungin,核酸代谢5-fluorocytosine,Walsh. Science. 1994;264:371-373. (Modified).,抗真菌药物的靶向治疗,常用抗真菌药物的用法,氟康唑:400mg d1,以后200400mg/d伊曲康唑: 注射液d1-2, 200mg q12h, 以后200mg qd一般14天可以根据临床情况调整，以后改为口服液序贯治疗二性B（普通）: 每天0.51mg/kg，从小剂量开始逐渐增加至足量，需要严密监测患者的肾功能和血钾水平,常用抗真菌药物的用法,二性B 脂质体:
13、 可以用到3mg/kg，同样需要从低剂量开始伏立康唑: 6mg/kg q12h d1，以后4mg/kg q12h维持,可以换用口服剂型卡泊芬净: 70mg d1 ， 之后50mg qd米卡芬净: 50150mg/d，,肺曲霉菌感染1例,42/M, MDS-M6同胞HLA3/6相合异基因骨髓移植术12天植活+20天胸膜炎症状,双肺球形高密度影，霉菌球可能大加用伊曲康唑抗真菌治疗,2005-12-22（+22天）肺CT示：球形病灶,伊曲康唑疗程：158天伊曲康唑剂量：0.2克/天,肺孢子虫病1例,男性,淋巴瘤IV期母供髓44天发热，体温38oC,咳嗽，咳黄痰，呼吸困难,血氧分压41mmHg 肺CT
14、如下:,李 x x 肺 部 CT 表 现,诊断为肺孢子菌肺炎 +44d 给予复方新诺明 4.0/日+46d 体温降至37.8oC, 咳嗽，咳黄痰及呼吸困难减轻48d 体温降至正常，咳嗽，咳痰及呼吸困难消失55d 血氧分压123mmHg,李 x x 肺 部 CT 表 现,肺部念珠菌感染1例,12/M,ALL-HSCT+276d 无明显诱因出现咳嗽,咳黄色痰,伴胸闷呼吸困难呼吸频率50次/分，血氧分压：53.8mmHg2次痰培养发现白色念珠菌静点二性霉素B(总量近500mg)后,症状好转,呼吸困难消失，血氧分压85mmHg,治疗前+286d,治疗后 +332d,手术干预,急性咯血 为了获得组织学诊
15、断 预防已有血管累及的真菌病灶出血内科治疗病灶不吸收,患者一般资料,26/F，B-ALL,母供女，HLA 3/6 HSCT+14d 白细胞植活103d, 发热、咳嗽、咳痰，右侧胸腰部疼痛 右肺中部湿罗音，呼吸音减弱, GM-,+112d支气管镜检查,保护性毛刷：粪肠球,+139d胸水穿刺、经皮肺穿刺胸水结果：比重1.015，Ph 8.0，蛋白（-）白细胞 43，总细胞 5100单核 90%，多核10%糖 8.33，ADA 7.9，各种培养均阴性肺培养：大肠埃希氏菌 ESBL+病理：部分肺泡上皮增生，伴灶状纤维素性坏 死、水肿，免疫组化：CMV（-），PAS（-)抗细菌治疗+二性B经验性抗真菌治疗仍间断发热,+141d 病变进展累及锥体,+186d 右下肺叶切除术，T7，8椎体部分切除，肋骨植入，钢板固定术,病理：肺组织出血，部分支气管上皮组织增生，局部鳞状上皮化生，管壁多量淋巴、中性细胞浸润，肺泡腔内组织细胞聚集，血管扩张、淤血。散在灶状炎症细胞浸润，大片坏死组织，可见霉菌菌丝。坏死物中大量霉菌菌丝。符合霉菌性肺炎及慢性支气管炎。骨小梁纤维组织增生，大量淋巴、浆细胞及嗜酸细胞浸润，可见小脓肿，大片坏死，内大量霉菌菌丝。CMV（-）肺组织印片、培养，胸腔引流物培养，细、真菌均（-）,谢谢！,
