1、非结核分枝杆菌（NTM）病,吴树瀚,内容,相关定义细菌学分类流行病学发病机制病理变化实验室检查临床表现诊断治疗,一、相关定义,NTM？,非结核分枝杆菌（NTM）-除结核分枝杆菌（MTB）复合群和麻风分枝杆菌以外的一大类分枝杆菌NTM感染 -感染了NTM，但未发病NTM病-感染了NTM，并引起相关组织、脏器的病变,一、相关定义,二、细菌学分类,1.伯杰系统（生长速度） .快速生长型 .缓慢生长型2.Runyon分类 .光产色菌（eg.堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌） .暗产色菌（eg.瘰疬分枝杆菌） .不产色菌（eg.鸟-胞内分枝杆菌复合菌组（MAC）、嗜血分枝杆菌） .快速生长分枝杆菌（eg.脓肿
2、分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌）,三、NTM流行病学,传播途径：自然环境（主要为水和土壤），潮热地带为主，尚未发现动物传染人及人与人之间传播的证据台湾地区 MAC（30%）、脓肿分枝杆菌（17.5%）、偶发分枝杆菌（13.0%)上海 龟分枝杆菌（26.7%）、偶发分枝杆菌（15.4%）、堪萨斯分枝杆菌（14.2%）、MAC（13.1%）东亚地区 MAC（67%）、快速生长分枝杆菌（16%）我国NTM分离率 1990年（4.9%） 2010年（22.9%）,四、发病机制（与MTB类似）,感染途径：呼吸道、消化道、皮肤等，为条件致病菌致病过程：中性粒灭杀巨噬细胞吞噬、溶酶体酶溶解抗原及菌体成分
3、转运至局部淋巴结激活效应细胞、释放细胞因子 CD+T细胞（释放-干扰素和IL-12等）等介导免疫反应和迟发型变态反应肿瘤坏死因子-（TNF-）：激活其他细胞因子、上调黏附分子表达、促进巨噬细胞活化、参与肉芽肿形成、导致组织坏死和空洞形成，TNF-拮抗剂英夫利昔和可溶性受体依那西普可能使NTM感染发展为活动性NTM病NTM肺病常发生于结构性肺部疾病的基础上（如COPD、支扩、肺TB、囊性纤维化、尘肺等）具有某些表型特征，如绝经期、脊柱侧弯、漏斗胸、二尖瓣脱垂和关节伸展过度等，可对NTM易感,五、病理变化,菌体成分及抗原与MTB有共同性，毒力较MTB弱，干酪样坏死较少，机体组织反应较弱1.NTM肺
4、病 病理反应： 渗出性反应：淋巴细胞、巨噬细胞浸润、干酪样坏死 增殖性反应：类上皮细胞、朗汉斯巨细胞肉芽肿形成 硬化性反应：细胞萎缩、胶原纤维增生 组织学分型：纤维空洞或类结核型、支气管扩张型、结节型、其他类型（肺纤维化、肺气肿和肺不张等） 坏死和空洞形成，多为多发性或多房性，侵及双肺，位于胸膜下，以薄壁为主，空洞坏死层较厚且较稀软,五、病理变化,五、病理变化,2.NTM淋巴结病 早期：肉芽肿形成，淋巴结粘连、质韧 晚期：纤维化、钙化，或迅速干酪样坏死及软化、破溃形成慢性窦道3.皮肤NTM病 最易侵犯真皮和皮下脂肪组织，其次为深层肌肉组织 主要病理表现：肉芽肿性病变，非特异性慢性化脓性炎症 早
5、期：急性炎症反应、渗出 晚期：硬结、脓肿、窦道形成,五、病理变化,4.播散性NTM病 最常侵犯肝脏、淋巴结和胃肠道，亦可累及肺脏、骨髓、心脏和肾脏 肉眼观：肝脏、脾脏、淋巴结肿大，可见柠檬色肉芽肿 镜下：弥漫性肉芽肿，由特征性纹状组织细胞组成，仅少数为典型肉芽肿,六、实验室检查,1.分离培养和菌种鉴定 传统方法：液体和固体培养基 高效液相色谱法（HPLC） 分子生物学方法：DNA探针、PCR或多重PCR、PCR-限制性片段长度多态性分析法（PCR-PFLP）、DNA测序法、反向杂交DNA扩增技术所有标本均应同时进行液体和固体培养基培养； NTM分离株应鉴定到菌种水平，MAC例外（无临床治疗意义
6、） 快速生长NTM菌种应尽可能多方法鉴定,六、实验室检查,2.抗微生物药物敏感性试验 对常见的抗结核药物大多耐药，确诊后不一定需要性常规药敏试验； 初治MAC，仅推荐克拉霉素药敏试验； 初治堪萨斯分枝杆菌，仅需利福平药敏试验； 利福平耐药堪萨斯分枝杆菌，需行多种抗结核药敏试验。,七、临床表现,1.NTM肺病（最为常见） 主要致病菌种：MAC、脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌 女性患病率高于男性，老年人居多，尤其是绝经期妇女最为常见，大多已有基础肺部疾病 大多为缓慢起病，临床症状表现差别较大 症状和体征：与肺结核相似，全身中毒症状较轻 胸片：多为炎性病灶及单发或多发薄壁空洞，多累及上叶尖段和前段 胸部
7、CT:通常以多种形态病变混杂存在，如：结节影、斑片及小斑片样实变影、空洞影、支扩、树芽征、磨玻璃影、线状及纤维条索影、胸膜肥厚粘连等 肺功能：通气功能减退较肺结核更为明显,七、临床表现,七、临床表现,2.NTM淋巴结病（儿童中最常见） 主要致病菌种：MAC、嗜血分枝杆菌 多见于儿童，1-5岁最常见，10岁以上少见，男：女为1：1.3-2.0 最常累及上颈部和下颌下淋巴结，其次为耳部、腹股沟和腋下淋巴结，单侧多见 多无全身症状体征，仅有局部表现，无或轻度压痛，迅速软化、破溃形成慢性窦道 PPD试验多呈弱阳性，NTM抗原皮试为强阳性 颈部增强CT：非对称性肿大，中央密度减低，边缘强化，周围炎症反应
8、较轻,七、临床表现,3.NTM皮肤病 主要致病菌种：偶发分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等 可引起皮肤及皮下软组织病变 局部脓肿常见，多位于针刺伤口、开放性伤口或骨折处，往往迁延不愈 亦可表现为皮肤感染（Buruli溃疡）、游泳池肉芽肿、类孢子丝菌病、皮肤播散性和多中心结节病灶,七、临床表现,4.播散性NTM病 主要致病菌种：MAC、堪萨斯分枝杆菌、脓肿分枝杆菌等 主要见于免疫功能受损患者，最多见于HIV感染的个体，亦可见于肾脏或心脏移植、长期应用皮质类固醇和白血病患者等 可有淋巴结病、骨病、肝病、胃肠道疾病、心内膜炎、心包炎和脑膜炎等 临床表现多种多样，最常见为不明原因、持续性或间歇性发热，多有进行性
9、的体重减轻、夜间盗汗 可有轻度腹痛甚至持续性腹痛、腹泻、消化不良、肝脾肿大、皮下多发性结节或脓肿等 实验室检查：全血细胞减少，CD4+T细胞降低，血清碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶升高，肝功能异常，体液或分泌物涂片、培养抗酸染色多为阳性。,七、临床表现,5.其他NTM病 主要致病菌种：海分枝杆菌、MAC 可引起手或腕部滑膜慢性病变、化脓性关节病、牙龈病变、泌尿生殖系统病、眼病、胃肠道疾病等,八、诊断,1.NTM感染 皮肤试验阳性，缺乏组织、器官侵犯证据2.疑似NTM病 痰抗酸染色阳性，临床表现与肺结核不相符； 痰液显微镜发现异常分枝杆菌； 痰或其他标本分枝杆菌培养阳性，菌落形态及生长与MTB不相符；
10、正规抗结核无效而且反复排菌，肺部病灶以支扩、多发性小结节及薄壁空洞为主； 支气管卫生净化处理后痰分枝杆菌未能转阴； 有免疫功能缺陷，但已除外肺结核的肺病患者； 医源性或非医源性软组织损伤，或外科术后伤口长期不愈而不明原因者。具备上述7项之一即可考虑为疑似NTM病,八、诊断,3.NTM病 NTM肺病：呼吸系统症状和（或）全身症状+胸部影像学表现+排除其他疾病+NTM培阳和（或）病理学特征性改变 肺外NTM病：局部和（或）全身症状+排除其他疾病+NTM培阳 播散性NTM病：相关临床症状+肺或肺外组织与器官病变+血培养NTM阳性和（或）骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物NTM培阳无论NTM肺病还是肺
11、外NTM病，或是播散性NTM病，均需进行NTM菌种鉴定,九、治疗,1.治疗原则 治疗前药敏试验； 根据药敏试验结果和用药史，5-6种药物联合治疗，强化期6-12个月，巩固期12-18个月，NTM培阳阴转后继续治疗12个月以上； 不同NTM病用药种类、疗程不同； 不建议对疑似NTM病患者行经验性治疗； NTM肺病慎用外科手术治疗。,九、治疗,2.治疗药物 新型大环内酯类：克拉霉素（巨噬细胞和组织内浓度较高）、阿奇霉素； 利福霉素类:利福平、利福他汀（肝代谢酶诱导作用较弱）； 乙胺丁醇：最常用的基本药物（抑制RNA合成，破坏细胞壁），无交叉耐药性，与链霉素、利福平、氟喹诺酮类等有协同作用； 氨基糖
12、苷类：链霉素、阿米卡星（主要针对MAC）、妥布霉素（主要针对龟分枝杆菌）； 氟喹诺酮类：DC-159a、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星（主要针对MAC、偶发分枝杆菌）等； 头孢西丁：主要针对快速生长分枝杆菌（对99%脓肿分枝杆菌敏感） 其他：主要为针对快速生长分枝杆菌的药物，如四环素类（多西环素、米诺环素、替加环素）、磺胺类（磺胺甲恶唑、复方磺胺甲恶唑）、碳青霉烯类（伊米培南/西司他丁）、利奈唑胺,九、治疗,3.缓慢生长NTM病的治疗 MAC病：NTM病的病原菌之首，大环内酯类药物（克拉霉素或阿奇霉素）是治疗MAC病疗效确切的唯一抗菌药物 .肺部结节病灶或支扩及不能耐受每日
13、治疗，推荐每周3次的治疗方案：克拉霉素1000mg/阿奇霉素500-600mg、利福平600mg、乙胺丁醇25mg/kg .肺部纤维空洞或严重结节型病灶及支扩，推荐每日治疗方案：克拉霉素500-1000mg/阿奇霉素250-300mg、利福平450-600mg、乙胺丁醇15mg/kg。治疗开始2-3个月可加用阿米卡星或链霉素，每周3次 .严重进展或接受过治疗，治疗方案同上，利福霉素类可选利福布汀150-300mg .大环内酯类耐药，推荐方案：阿米卡星/链霉素、异烟肼、利福布汀/利福平、乙胺丁醇,九、治疗,.播散性MAC病，推荐每日治疗方案：克拉霉素1000mg/阿奇霉素250-300mg、利福
14、布汀300mg、乙胺丁醇15mg/kg（合并AIDS时需持续治疗至其免疫功能恢复后1年，甚至终生服药）大环内酯类可使利福布汀血浆浓度增高，利福布汀降低大环内酯类血浆浓度利福布汀不良反应：关节痛、葡萄膜炎、中性粒减少、肝功能损害等 .单侧局限性病灶，内科治疗效果不佳，大环内酯类耐药，出现咯血等并发症，可考虑行外科手术治疗,九、治疗,3.缓慢生长NTM病的治疗 堪萨斯分枝杆菌病：利福平（耐药时依据体外药敏试验加用其它药物）、异烟肼、乙胺丁醇，AIDS合并播散性分枝杆菌病治疗同MAC 嗜血分枝杆菌病：克拉霉素、利福平/利福布汀、环丙沙星 溃疡分枝杆菌病：克拉霉素、利福平,九、治疗,4.快速生长 NTM病的治疗 脓肿分枝杆菌病：NTM肺病第3常见病原菌（美国），对抗结核药物均耐药 .肺病：克林霉素/阿奇霉素、1种或多种静脉用药（阿米卡星、头孢西丁或伊米培能），疗程6个月 .皮肤、软组织、骨病：克拉霉素/阿奇霉素、阿米卡星、头孢西丁/伊米培能,Thank you!,
