1、如何面对难治性癌症疼痛华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心 于世英 【摘要】 遵照 WHO 癌症三阶梯止痛原则，仍然可能有 10%30% 癌症疼痛患者的疼痛无法理想缓解。对于难治性癌症疼痛的诊断，需要个体化分析诊断癌症疼痛病情，尤其需要注意动态评估疼痛程度及全面分析病情，认识神经病理性疼痛，认识复杂的区域性疼痛综合征。对于难治性癌症疼痛的治疗，需要个体化综合止痛治疗，尤其需要注意综合性抗癌治疗及支持治疗，突发性疼痛治疗，神经病理性疼痛治疗，腹腔内脏疼痛治疗，干预性止痛治疗等问题。 对于反复接受止痛药治疗，但是止痛疗效依然不好的顽固性疼痛患者，人们常常可能失去对他们病情分析和治疗方案调整的
2、耐心。按 WHO 癌症疼痛止痛治疗指南，合理的止痛治疗可以理想控制 70% 90% 以上病人的疼痛。据此推算，按 WHO 止痛原则治疗，有约 10% 30% 的病人止痛治疗欠佳，加之推行 WHO 止痛治疗原则的某些困难和障碍，共约 50% 的癌症疼痛病人止痛治疗效果不理想。如何面对这些难治性癌症疼痛？尽管有些问题有待未来医学研究进步来解决，但更多的问题是可以通过临床医生的仔细耐心工作来解决。在无创、安全及经济的情况下，个体化分析诊断和个体化综合治疗可能有效减轻或缓解患者的难治性癌症疼痛。 一、个体化分析诊断癌痛 癌症疼痛治疗效果不好时，临床常常会频繁更换止痛药，或增加止痛药用量。尽管如此，有时
3、仍然未能有效缓解疼痛。其实，更换止痛药及增加止痛药疗效不好的主要原因是缺乏对患者疼痛病情的详尽分析，对缺乏对疼痛病情的准确诊断。疼痛往往只是癌症患者复杂病情中的一部分表现。医生耐心仔细分析每一位患者的具体病情，尤其是分析疼痛的原因，是有效缓解难治性疼痛的前提条件。 （一）动态评估疼痛程度及全面分析病情 调查发现，医护人员常常忽视对疼痛的评估。忽视疼痛评估的真正原因并非是因为疼痛评估方法不可行，而是由于医护人员不愿意或不习惯主动使用疼痛评估方法去精确分析判断病人的疼痛病情。大多数医务人员在癌症疼痛患者的反复就诊过程中，甚至在患者接受强效阿片类止痛药治疗过程中，也未花时间教会患者如何自我评估及记录
4、疼痛程度。因此，有必要对医护人员进行关于疼痛评估知识的继续教育，让医护人员将疼痛评估措施整合到医疗常规工作中，主动自觉评估慢性癌痛。疼痛程度动态数字化评估并记录，是掌握患者疼痛病情及止痛治疗疗效的简捷方法。疼痛程度是患者的主观感受，准确评估疼痛程度需要获得患者的积极主动配合。处理难治性癌症疼痛的第一步是耐心教患者自我评估和动态评估记录疼痛程度。对于自我报告及评估疼痛程度的患者，尤其是婴幼儿、老年痴呆、交流障碍、意识障碍、终末期的患者，需要使用面部表情图谱及行为观察法，或借助家属帮助评估疼痛程度。 除评估疼痛程度外，需要了解患者疼痛的原因、疼痛部位、疼痛加重或减轻相关因素、疼痛对生活质量的干扰和
5、影响、疼痛治疗病史、癌症疼痛治疗的不良反应、心理及情感因素与疼痛的相互影响等。对于难治性癌症疼痛患者，分析诊断癌症疼痛发生的原因及类型是十分必要的。值得注意的是癌症疼痛患者，需要详细评估肿瘤病情及预后，分析癌症疾病本身及抗癌治疗对疼痛的影响，评估通过抗癌治疗手段来缓解疼痛的利弊。 （二）认识神经病理性疼痛 神经病理性疼痛是最常见的难治性疼痛。国际疼痛学会将神经病理性疼痛定义为神经系统损伤或功能紊乱所引起的疼痛。神经病理性疼痛受累神经可能是外围神经，也可能是中枢神经。典型的神经病理性疼痛包括：幻肢痛、脊髓损伤痛、疱疹病毒性疼痛、头颈癌所致的颅神经痛、化疗药所致的外周神经痛。神经病理性疼痛的病变机
6、制涉及：异位放电或假突轴传导；离子通道表达异常；外周性神经过度敏感；中枢性痛觉过敏；外周神经传入信号放大； - 氨基丁酸途径传递神经递质异常；中枢神经系统钙离子通道增量调节；脊髓及中枢信号传导系统重构，疼痛阈值降低。 目前对于神经病理性疼痛尚缺乏的统一的诊断标准。神经病理性疼痛的特征性临床表现：（ 1 ）疼痛与损伤分离现象。即指躯体受损的伤口愈合与疼痛持续及程度呈分离现象。（ 2 ）痛觉过敏。神经病理性疼痛可能是在轻微刺激下发作，或在无任何刺激情况下自发性发作。（ 3 ）异常疼痛。患者对疼痛性质的描述五花八门，如灼痛，电击样痛，轻轻触摸性疼痛，麻木样痛，扭转样痛，枪击样疼痛，刀切样疼痛，刀戳样
7、疼痛，压迫感，紧缩感，坠胀感，里急后重感等。（ 4 ）神经系统体格检查不一定有阳性何体征。总之，诊断神经病理性疼痛的关键是重视患者对疼痛性质的感受及描述，详细分析疼痛病因及病史。 （三）认识复杂的区域疼痛综合征 大多数癌症患者疼痛病情错综复杂。根据神经受损原因及部位，将疼痛归类于一系列复杂的区域疼痛综合征 (complex regional pain syndromes ,CRPS) ，有助于临床认识并处理某些顽固的难治性癌症疼痛。复杂的区域疼痛综合征也是神经病理性疼痛综合征的典型表现。常见癌性复杂的区域疼痛综合征：肿瘤侵犯外周神经综合征；根治性颈部手术或放疗后综合；乳房根治及改良根治术后综合
8、征；胸廓切开术后综合征；肾切除术后综合征；截肢术后综合征；化疗所致周围神经病变综合征；放疗所致周围神经病变综合征：浅部或深部神经受累。可能诱发神经纤维肉瘤放疗区肿块疼痛，神经纤维瘤病的病人较敏感；颅神经病变综合征；急性神经病变及疱疹后神经炎综合征。各种类型复杂的区域疼痛综合征的处理原则、治疗方法及疗效有较大差异。建议分析诊断癌症疼痛时，分析发生疼痛综合征的原因，并将复杂的区域疼痛综合征列入患者的诊断。二、个体化综合止痛治疗 综合性止痛治疗方案应考虑的治疗手段包括：抗癌治疗；止痛治疗；防治不良反应；心理支持治疗。 （一）综合性抗癌治疗及支持治疗 绝大多数癌症患者的疼痛原因是癌症疾病本身所致，因此
9、抗癌治疗是有效解除疼痛的根治性策略，或持续性长期缓解疼痛的积极策略。但是，许多癌症疼痛患者并非能从抗癌治疗中获益，或仅获得轻微的止痛效果，或无止痛效果，甚至可能在出现严重的毒性反应基础上未获得止痛效果。因此，癌症疼痛患者是否需要通过抗癌治疗控制疼痛，需要综合分析下列问题：（ 1 ）评估肿瘤病情可能根治或缓解的机会。（ 2 ）评估抗癌治疗的时机及合理性。（ 3 ）预期对抗癌治疗的耐受性评估。（ 4 ）抗癌治疗显效需的时间和过程，在此期间，有必要给予有效的药物止痛治疗。（ 5 ）抗癌治疗量力而行，适可而止。对无法根治的晚期癌症患者选择毒性反应及创伤性小的抗癌治疗方案。对于无法接受抗癌治疗，或抗癌治
10、疗不能缓解的疼痛，药物止痛治疗是缓解疼痛的主要策略。 传统中医中药广泛应用于我国癌症患者的支持治疗和姑息治疗，甚至广泛用于海外华人及东南亚地区非华人的非正规治疗。尽管传统中药的单方及复方制剂的止痛效果尚无法达到纯化的阿片类药物的止痛效果，但是仍然有相当多的患者和家属认为从传统中医中药治疗中获益。传统中医中药接诊患者的就诊交流方式、辨证施治思维方式、对症支持治疗技巧、传统中医中药诊治过程中始终贯穿着浓厚的人文关怀思想等特点，都是癌症患者愿意尝试和依从传统中医药治疗的原因。有必要进一步探讨借鉴现代医学的疗效评估、症状评估、生活质量标准，客观的评价传统中医药用于癌症疼痛及姑息治疗的实际价值。 （二）
11、突发性疼痛治疗 突发性疼痛又称为爆发性疼痛，是最常见的难治性疼痛。癌症疼痛大多呈持续性慢性疼痛，按时用止痛药，尤其是用缓慢释放的止痛药治疗，维持适当的血药浓度，将有效缓解大多数癌症疼痛病人的慢性疼痛。不少癌症疼痛患者在持续性慢性疼痛的同时，每天可能发生 2 3 次突发性疼痛。如果适当增加止痛药的按时给药剂量，可能避免突发性疼痛的发生。尽管如此，少数癌症疼痛患者仍然可能出现频繁发作的突发性疼痛。突发性疼痛频繁发作用的主要原因：（ 1 ）某些疼痛病变本身的特点，例如，大约 63% 的骨转移病人伴有与活动有关突发性疼痛。（ 2 ）止痛药的疗效维持不到按时给药计划的时间。这时长效阿片类药本身的弱点，称
12、为长效止痛药的末端剂量释放问题 (end-of-dose) 。例如有时芬太尼透皮贴剂作用不足 72 小时，吗啡控释片作用不足 12 小时。控制突发性疼痛的要点：（ 1 ）记录分析突发性疼痛发作原因。（ 2 ）增加长效止痛药的按时用药剂量。（ 3 ）适当缩短按时给药间隔时间。（ 4 ）备用短效阿片类止痛药。对于可以预期的突发性疼痛，选择阿片类即释剂提前预防性用药，如活动前 30 分钟用药。对于不可预期的突发性疼痛，选择脂溶性阿片类即释剂。解救用药的单次量为日用量的 5% 10% 。吗啡、羟考酮、氢吗啡酮等即释片，口服用药吸收缓慢（约需要 30 分钟左右），持续作用时间约 4 个小时，适用于可以预
13、期的突发性疼痛。由于芬太尼是脂溶性阿片类止痛药，加之口腔微环境 pH 易于芬太尼溶解及吸收，因此芬太尼透粘膜口腔含剂是理想的突发性疼痛解救性用药，该药吸收较快。止痛作用起效约 510 分钟，类似吗啡静脉用药的起效时间。药物持续作用 12 小时，耐受性好。可有效用于不可预期的突发性疼痛解救性用药，其解救治疗疗效优于吗啡。必要时选择皮下注射、静脉注射途径 , 病人自控药泵法给药。 （三）神经病理性疼痛治疗 用于神经病理性疼痛治疗的药物包括，非阿片类、阿片类、辅助止痛药。非阿片类止痛药治疗神经病理性疼痛的作用十分有限。阿片类止痛药作为中重要疼痛的基础用药。然而，单用阿片类止痛药治疗理想重度神经病理性
14、疼痛的有效率也不理想。阿片类止痛药与辅助类药物联合用药，可以在两类药的剂量都较低的情况下提高疗效。因此，个体化选择辅助类药物是治疗难治性神经病理性疼痛的关键技术。 治疗神经病理性疼痛辅助药治疗包括：三环类抗抑郁剂、抗惊厥剂、局部麻醉剂、糖皮质激素等。三环类抗抑郁药主要辅助用于缓解烧灼样痛，抗惊厥剂类药主要辅助用于缓解电击样疼痛或枪击样疼痛。去甲替林、地昔帕明等三环类抗抑郁新药的耐受性优于阿米替林。文拉法辛和度洛西汀等 SNRIs 类抗抑郁剂是辅助用于治疗神经病理性疼痛的新药。 2- 配体类抗惊厥剂：加巴喷丁和普加巴林用于治疗神经病理性疼痛的疗效及安全性优于卡马西平。曲马多加对乙酰氨基酚的复方制
15、剂，作为去甲肾上腺素和 5- 羟色胺重摄取抑制剂，还具有阿片 m 受体弱激动剂作用，可用效用于治疗神经病理性疼痛。 5% 利多卡因透皮贴剂可以直接贴在疼痛部位，止痛持续作用时间 12 小时。 辅助用药的选择应该综合考虑患者的全身情况，包括发生不良反应的风险、年龄、认知情况、经济状况等。由于任何一种辅助用药都不能完全缓解神经病理性疼痛，因此联合用药的选择应该根据药物的作用机制。作用于钠离子通道的辅助药，有助于降低外周性神经病理性疼痛；作用于钙离子通道的辅助药物有助于缓解中枢性神经病理性疼痛。对于少数疼痛部位相对局限的难治性神经病理性疼痛，可选择干预性治疗方案。 （四）腹腔内脏疼痛 腹痛是癌症侵犯
16、腹腔及其内脏器官的常见并发症。由于对腹痛患者用阿片类止痛药的安全性，尤其是合并肠梗阻患者用阿片类的安全性的担心，许多癌症腹痛患者的疼痛得不到有效的控制。其实对于无法接受手术，或手术治疗无法解除的肠梗阻患者，合理使用阿片类止痛药，不仅能减轻疼痛，而且还可以因促进肠道水重吸收而减轻肠胀症状。因此，阿片类止痛药、抗痉挛、抗分泌类药物是改善晚期癌症肠梗阻患者症状及生活质量的关键性药物。对于严利多卡因是局部麻醉药物 , 常用于治疗心律失常 , 也是用于治疗神经病理性疼痛止痛治疗辅助用药。 T. Tanaka 等报道，持续性低剂量利多卡因可以有效控制继发于终末期腹腔癌症患者的内脏疼痛。利多卡因起始剂量 2
17、mg/kg 静脉连续 24 小时低剂量持续滴注 (0.40.8mg/kg-h) 。用药后腹痛症状明显改善， 68% 患者疼痛程度评分降至。除例情绪不稳定外，用药期间未出现明显不良反应。（五）第四阶梯止痛治疗问题 遵循 WHO 三阶梯止痛治疗仍然是癌症疼痛治疗的基本原则。对于难治性疼痛的处理有提出第四阶梯用药。即干预性止痛治疗措施，包括脊神经鞘内注射、脊神经硬膜外麻醉、神经根阻滞麻醉、局部阻滞麻醉、神经松解手术等创伤性止痛治疗。其实对第四阶梯止痛用药，除神经松解手术等创伤性治疗措施外，也可以将其理解归类于 WHO 的第三阶梯止痛药治疗。因为所谓的第四阶梯治疗，使用的药物也是 WHO 的第三阶梯的阿片类止痛药辅助药物，只是给药途径不是口服用药。 WHO 建议第一至三阶梯止痛药的给药途径首选口服用药，随着芬太尼透皮贴剂等阿片类药物新剂型的问世，欧美疼痛指南将第一至三阶梯止痛药物的给药途径修改为首选口服、无创性或创伤性小的给药途径。经硬膜外、蛛网膜下腔、外周神经及穴位阻滞性用止痛药，可采用病人自控给药泵给药。这些局部给药措施， 可以提高疼痛部位较局限性疼痛的难治性疼痛的控制效果，而且还可以减少止痛药的用药剂量。 总之，面对常规止痛治疗效果不好的难治性癌症疼痛，关键在于耐心分析病情，充分利用现有研究进展及治疗条件，为患者制定个体化综合治疗方案。
