1、心肌损伤标志物的使用1.心肌损伤标志物主要用于诊断 AMI，这个理解是正确的，却是片面的。我们首先要改变自己的观点：心肌损伤标志物不仅用于 AMI 的诊断，还至少应用于以下几方面：（1）AMI 的排除（与其他相似疾病的鉴别诊断）：来了一个疑似 AMI 的病人，如果诊断不了，我们就需要排除这种疾病，在什么时候该选用什么样的组合进行排除，如何早期排除以免延误治疗等，都是心肌损伤标志物的应用。肌红蛋白与 CKMB 亚型，排除 AMI 的良好指标，如果肌红蛋白在 4 小时内还没有升高，则有急性症状的病人患 AMI 的几率相当低。 （2）AMI预后评估：疾病的预后评估是实验室指标的重要用途，CKMB，肌
2、钙蛋白以及肌红蛋白都可以用于 AMI 预后的判断，其中以肌钙蛋白的报道较多，预测效果也相对较好。而 CKMB 则可以用于估计心肌梗死范围，这是其他指标不具备的；（3）治疗措施的制定与评价：典型的就是采取治疗措施（如溶栓后） ，如何评价是否有效。2.心肌损伤标志物，不能以简单的好坏来评价，所有的心肌损伤标志物各有利弊。首先升高时间越早越好，早期诊断可以较早制定治疗或者预防措施，提高患者的生存率；在升高时间上，则不是越长越好，持续时间长，虽然有利于 AMI 的后期诊断，却不利于心肌再梗死的诊断。比如大家通常认为肌钙蛋白好，特异性强，敏感性也强，但是其却不能用于诊断心肌再梗死，而 CKMB 能。3.
3、合理搭配和选择心肌损伤标志物：标志物的选择应该是以其各自的优缺点为基础，比如：胸痛 5 天来就诊，则 CKMB 不能选择，而应该选择LDH（虽然此指标特异性不强）或者肌钙蛋白；胸痛 1 天来就诊，则选择CKMB 较好，虽然其特异性不及肌钙蛋白，但是经济，而且此时 CKMB 刚好处在峰值。胸痛 1 小时，怀疑 AMI，则最好选择肌红蛋白，虽然其特异性不强，但是能最早诊断 AMI，而且还能排除。4.心肌损伤标志物的检测注意结合实际，当前很多医院心肌损伤标志物的组合通常是一成不变的，从经济效益的角度来讲，益处不言而喻，但是从学术，科学的角度来讲，应该是个体化检测，结合实际（发病时间，检测目的） ，选
4、择项目或者项目组合。比如，怀疑术中发生了心肌梗死，则选用肌钙蛋白较好，而不宜选择 CKMB，CK， LDH，肌红蛋白等。5.心肌损伤标志物的发展方向：目前的心肌损伤标志物多是心肌坏死时释放入血的心肌细胞内物质（如结构物质，酶等） ，换句话说，也就是心肌发生了一定程度的坏死，才释放入血，显然是回顾性的，而不是前瞻性。上医治未病，今后的心肌损伤标志物将更注重预测而不是诊断，这从理论上说是行得通的，因为心肌损伤发病是个连续的过程，其炎症反应的实质早已被大家所认识，那么检测炎症介质（白细胞介素，肿瘤坏死因子） ，或者检测因心肌损伤引发生理反应产生的物质（如超敏 CRP）等，就可以达到早期预测，诊断的目
5、的。后面列举了一些新的指标，都属此类，虽尚不成熟，但是却代表了今后的发展方向。这一类物质应该算是广义心肌损伤标志物。在过去的几十年里，新的心肌标志物不断发展，原有的标志物也被重新评价审视。心肌标志物不仅成为了一个重要的诊断工具，其对疾病的预测意义也逐渐被认识到。此外，对于是否需要进行创伤性处理，如冠状动脉介入治疗来说，心肌标志物是一个决定性因素。传统的急性心肌梗死（AMI）的诊断依靠联合胸痛的体征，心电图特征和血清标志物。但是，胸痛并不是频发的典型的症状，有时没有，心电图异常也不是特异性的，有的也缺乏心电图表现。因此，对于 AMI 的诊断在很大程度上依赖于血清标志物的检查。尤其是肌钙蛋白和肌酸
6、激酶（CK）及其同工酶的检查。事实上这些蛋白质的升高是对心肌损伤的一种反应，而不是急性损伤的信号（也就是说是损伤后再升高） 。各种心肌损伤的生物标志的开始升高时间、达到峰值时间、持续时间1肌红蛋白：1-4 小时升高；6-7 小时达到峰值，持续 18-24 小时。2总 CK：3-12 小时升高；18-24 小时达到峰值，持续 36-48 小时。3CKMB：3-12 小时升高；18-24 小时达到峰值，持续 24-36 小时。4CKMB2/CKMB1：2-6 小时升高；6-9 小时达到峰值，持续时间待定。5。肌钙蛋白 I：2-12 小时升高；18-24 小时达到峰值，持续 7-10 天。6。肌钙蛋
7、白 T：2-12 小时升高； 18-24 小时达到峰值，持续 10-14 天。7。LDH ：6-12 小时升高； 24-48 小时达到峰值，持续 6-8 天。一个理想的心肌损伤标志物应该具备以下特征：在心肌细胞中浓度较高不存在于其他组织，即使是微量的或者是在病理情况下在心肌损伤时快速释放在血浆里面持续几个小时，能提供方便的诊断时间窗口，但是也不能太长，而以至于不能发现新的心肌梗死具有高度的敏感性和特异性正确使用心肌标志物对于快速诊断有胸痛但没有 ST 段抬高的病人，以及其他具有急性冠状动脉综合征（ACS）的病人来说，是十分重要的。首先对于排除因心肌损伤引发的胸痛是有意义的；更重要的，可以用预测
8、 ACS 的危险等级。最后，对于判断干预治疗措施如低分子量肝素，以及介入治疗是否有效也有一定帮助。在过去的几十年里，许多对新的标志物，新的方法的评价而引发的革命，给我们留下了深刻的印象。在临床上恰当地使用这些标志物，应以各个标志物优点和缺点为基础。我们回顾了一些常规的和新的心肌标志物。同时我们也就恰当使用这些标志物，以达到精确的诊断和预测 ACS 病人的目的进行了讨论。肌钙蛋白 cTnT 和 cTnI：曾经对 cTnT 和 cTnI 诊断 AMI 的敏感性和特异性进行过比较。Hetland 和Dickstein 观察了 170 例怀疑为 AMI 的病人，68 例诊断为心肌梗死（依据至少需要下列
9、两点历史：CKMB 升高；新出现的 Q 波和 /新出现的 ST 段抬高或者压低大于 0.1mV 以上） 。使用 ELECSYS2010（罗氏）系统检测 cTnT 含量（cut-off 值：0.1ng/ml ） ，使用 Access(贝克曼)检测 cTnI（cut-off 值：0.1ng/ml ） 。48 小时以内，cTnT 和 cTnI 的敏感性分别为 99%和 96%，特异性分别为 78%和 88%。诊断标志物协作研究表明观察了 955 例如胸痛病人以观察CKMB,cTnT 和 cTnI，肌红蛋白的特异性和敏感性，CKMB 亚型（CKMB1 和CKMB2）是敏感性（91）和特异性（89）最好
10、的早期诊断（6 小时以内）MI 的标标志物，cTnI 的诊断敏感性和特异性分别为 58%和 94%。CTnT 的诊断敏感性和特异性分别为 62和 96。cTnT 和 cTnI 在 MI 后持续约 10 天以上，可用于后期诊断。相比之下，血清 CKMB 在 3648 小时即恢复至正常水平。因此，CKMB 不能用于晚期诊断，但是其升高可用于估计心肌梗死的范围。心肌肌钙蛋白在 MI 时比 CKMB 的升高幅度大，是具有较高特异性和敏感性的心肌标志物。因此，cTnT 和 cTnI 在 CKMB 正常，或者有骨骼肌损伤干扰时可以提供很多重要的额外的诊断信息。肌钙蛋白升高的时间与 CKMB 相似，但是其持
11、续的时间比 CKMB 更长，约为 MI 后 14 天。因此心肌肌钙蛋白对于诊断几天至 2 周内的心血管事件是十分重要的，此时 CKMB 已降至正常范围。尽管如此，心肌肌钙蛋白在诊断心肌再梗死方面还是有欠缺的，因为他们升高的持续时间太长（cTnT： 14 天；cTnI：7-10 天） 。肌钙蛋白和 MI 预后预测在 AMI 病人中发现了以下事实：在对无 ST 段抬高的 ACS 病人中进行溶栓治疗时发现： cTnI 的升高与 42天内死亡率呈正相关。在一个 21 个协作组，18982 例 ACS 病人参加的调查研究中发现：血清cTnT 和 cTnI 浓度的升高和 30 日以内心脏死亡以及再梗死密切
12、相关。肌钙蛋白的升高对 ST 段抬高的心肌梗死以及非 ST 段抬高的心肌梗死的长期生存（5 月-3 年）具有预测性。肌钙蛋白和不稳定型心绞痛血清 cTnT 和 cTnI 的升高可用于诊断不稳定型心绞痛，并且可用于反映疾病的严重程度。在不稳定型心绞痛（UA） ，血清肌钙蛋白的升高与早期以及晚期预后不良有关。肌钙蛋白升高而 CKMB 正常的 ACS 病人却是预后不良的高危因素，如：死亡，非致死的心肌梗死的复发，以及需要血管再通（revascularization ）等。目前，正在积极探索一些新的治疗措施以用于不稳定的冠状动脉粥样硬化（CAD ）的治疗。肌钙蛋白作为一个高危的标志物，对于不稳定的的
13、CAD 病人选择恰当的治疗措施以改善预后，将是有力的工具。肌钙蛋白在术中心肌梗死中的运用对于术中心肌梗死的诊断尤为困难，因为在手术中常有骨骼肌的损伤，肌钙蛋白此时起着重要作用。术中心肌梗死，其定义为术中心电图发现异常 Q 波，发生率约 2%-4%。心肌损伤也可以发生在心电图没有改变的时候。肌钙蛋白是特异性和敏感性较强的诊断术后以及冠状动脉旁路移植（coronaryarterybypassgrafting,CABG）新梗死的标志物。一项以 590 例病人的研究证实：血清 cTnT 浓度大于 3.9ng/ml，则CABG 术后 24 小时被诊断为术中心肌梗死，其特异性和敏感性分别为 94%和90%
14、。心肌肌钙蛋白的优点和缺点优点：1，是风险等级划分的有力工具；2，具有高度的敏感性和特异性，即使在骨骼肌发生损伤以及手术的时候；3，检测两周以内的心肌梗死，检测微小心肌梗死（CKMB 不能） 。缺点：1，因其窗口期长而不诊断再梗死以及判断梗死范围的能力差；2，症状发生后 6 小时诊断敏感性较差。肌酸激酶（CK）CK 存在于骨骼肌和心肌细胞，在这些细胞发生坏死时释放入血，因此 CK对于心肌坏死来说是一个敏感的指标，但是其特异性不强，因为骨骼肌损伤时血清 CK 浓度也会升高。CK 有三种类同工酶（CKMM，CKMB，CKBB） ，通过电泳可以进行区分，虽然 CKMM 在骨骼肌和心肌含量均较高，但是
15、 CKMB在心肌含量较高，因此，相对于总 CK，其特异性和敏感性更强。此同工酶还占骨骼肌 CK 的 3%，也少量存在于小肠，膈肌，卵巢，前列腺之中。因此，在以上器官受到损伤时，其特异性也受到了限制，尤其是骨骼肌损伤。在骨骼肌损伤时，CKMB 可以加强表达，导致 CKMB 同工酶含量增多，进一步限制了其特异性。肌酸激酶同工酶（CKMB）CKMB 可以通过快速的，可靠的，低成本的，自动的方法检测，在临床实践中广泛应用，与新的指标出现之前，是诊断金标准。血清 CKMB 在症状发生6 小时以后升高，在症状发生之前检测敏感性较差。对于心电图不能提供诊断的病人，每 3 小时检测一次 CKMB，其敏感性为
16、90%。而且认为对于起初无ST 段抬高的病人来说，其比连续心电图监测更准确。CKMB 在心肌梗死发生后 3-4 小时内升高，与肌钙蛋白持续 10-14 天相比，其 24-36 小时降低至正常范围。这就意味着 CKMB 不象肌钙蛋白那样，能用于晚期 AMI 的诊断。尽管如此，其可以被用于判断心肌梗死范围，如果 CKMB下降后再升高，意味这心肌再梗死。通过一系列的检测，绘制升高降低曲线，对于维持心肌梗死的诊断特异性是十分重要的。这个方法不包含早期诊断心肌梗死（1-3 小时） ，但是可用于诊断发生后几天判断心肌的再梗死。CKMB 的优缺点优点：1.快速，廉价，准确的检测；2.在所有的检测中具有高度的
17、敏感性和特异性；3.可以用于诊断再梗死。缺点：1.在骨骼肌损伤或者手术时特异性降低；2.在症状发生 6 小时内以及36 小时后诊断效率差；肌红蛋白肌红蛋白是分布非常广泛的蛋白，其分子量是 17800KD，因其体积较小，因此可以从损伤的组织快速地释放出来，其在血浆的半衰期约为 8-10 分钟，虽然肌红蛋白很早就被认为是心肌标志物，但是因其特异性问题，使用一直受到限制，因为骨骼肌中也含有肌红蛋白。尽管如此，最近又重新对肌红蛋白产生了兴趣因为它可以作为潜在的心肌损伤的早期标志物。肌红蛋白在心肌损伤后约 1 小时开始升高，12-24 小时降低至正常范围。许多临床实验评估了肌红蛋白作为心肌损伤早期标志物
18、的作用，对已经发生症状 6 小时的病人进行检测，其敏感性为 79-100%。进一步发现：联合使用肌红蛋白与 CKMB 亚型，是最早好的早期排除 AMI 的指标，其症状出现 4 小时后的阳性预测值为 100%。如果肌红蛋白在 4 小时内还没有升高，则有急性症状的病人患 AMI 的几率相当低。肌红蛋白极其快速地升高和降低，是早期再灌注成功的标志。血清肌红蛋白的升高似乎对 ACS 病人疾病的进展具有预测价值。来自 TIMI11A 的数据分析表明：血清肌红蛋白基线浓度为 100mg/L，与 6 个月内的死亡率和梗死相关动脉（infarct-relatedartery ）的栓塞密切相关。肌红蛋白的升高必
19、须得到其他标志物的支持，比如其他晚期释放的蛋白质，如 CKMB 和肌红蛋白。这是为了防止症状发生前 12-16 小时已经与心、心肌梗死发生。使用肌红蛋白和其他标志物似乎有额外的预后诊断价值，其他报道发现：血清肌红蛋白的升高，其 6 月内死亡率增高比例与已有 cTnI 升高的病人相似，但是其绝对值稍高（4.9%vs1.6% ） 。肌红蛋白的心肌特异性可以通过结合其他标志物来加强，比如骨骼肌特异性标志物如碳酸酐酶，心肌特异性的标志物如肌红蛋白，或者计算肌红蛋白在过去 1-2 小时的改变情况。这些所有的措施都改善了临床准确性，肌红蛋白与 cTnI 或者 cTnT 结合被认为是最有效的心肌标志物。乳酸
20、脱氢酶（LDH）LDH 通常和 AST 以及 CKMB 一起诊断 AMI，这种检测早已被特异性更强的方法取代了，LDH 是一个四聚体，其分子量为 135000 道尔顿。其有 M 和 H亚单位组成，共有 5 种同工酶，心脏主要包含 LDH1 和 LDH2，红细胞，肾脏，胃，胰腺是 LDH1 的其他组织来源。相比之下，LDH5 则主要见于骨骼肌和肝脏。血清 LDH 活性在心肌梗死发生 10 小时以后升高至异常范围，24-48 小时达到峰值，持续升高 6-8 天。认为 LDH 的释放比例（心肌释放到血清的 LDH的百分比）不会因为再灌注而改变，引起了一些人使用 LDH 去比较接受和未接受溶栓治疗的病
21、人。因为肌钙蛋白是特异性较强的指标，而且持续时间也较长，目前推荐不再用 LDH 作为心肌梗死的诊断指标。以上所讨论的生物化学标志都是细胞的组成成分，在各种介入治疗或者心肌梗死后释放至外周循环。相比之下，新一代的标志物注重检查该时间之前。这些标志物，比如凝集蛋白，细胞黏附分子，反映的则是 ACS 的病程。包括斑块破裂，血小板聚集，血栓形成以及心肌坏死。 有足够的证据证明炎症在动脉粥样硬化形成中起着一定的作用，包括不稳定斑块的形成以及斑块的破裂。因此某些炎症反映的介质，包括急性时相蛋白，超敏 CRP，血清淀粉酶 A（amyloidA ）,细胞因子如 IL-1，IL-6，肿瘤坏死因子，以及各种各样的细胞黏附分子，都可以作为动脉粥样硬化以及急性心血管事件的标志物。
