1、系统性红斑狼疮哈尔滨医科大学附属二院风湿免疫科张凤山概 念SLE 是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。多系统多器官受累SLE 的病因迄今未明，发病机制复杂，其病理改变几乎可发生于人体任何系统、器官、组织或细胞，每一具体患者由于遗传因素、诱发因素、起病缓慢、病程长短、治疗经过不同表现各异。SLE 的难治性SLE 之所以难治：一是因为迄今为止尚无特异性诊断方法，免疫检测尚未统一；二是 SLE 本身临床表现复杂、多变，缺乏统一的循证医学证实有效的治疗标准。糖皮质激素的剂量、用法及免疫抑制剂的选择基本还是经验性的。早期诊断近二十年来 SLE 的预后有了明显改善，使其十年存活率已
2、提高至 85%以上，主要归功于早期诊断、合理治疗，使我们对 SLE 的认识有了根本性改变，多年前认为 SLE 是不治之症，转变为目前的慢性炎症性自身免疫病。早期诊断、合理治疗可长期缓解。诊 断治疗前评估迄今对 SLE 发病机理尚未完全阐明，故此病尚不能根治。LN 的治疗策略诱导缓解 维持缓解治疗 尽快控制炎症 长期保护肾功减少副反应调整平衡调整平衡二轻型 SLE 的治疗DLE 的治疗外用或局部糖皮质激素HCQ 200mg Bid(三个月）200mg Qd沙力度胺 25-50mg Bid氨苯砜 50mg BidMTX/CsA/FK506避免日光及射线SCLE 治疗外用或局部皮质激素制剂HCQ 0
3、.2 Bid, 3 个月，0.2 qd 维持沙力度胺 50mg bid 50mg qd中小剂量泼尼松 20-40mg/d 治疗有效减量避日光禁用光感性药物HCQ 在 LE 治疗中具有重要和独特作用过去把 HCQ 作为治疗 SLE 二线药，仅 50%SLE 病人使用近年成为治疗 SLE 主要药物美国近年研究证明：HCQ 使 SLE 疾病严重度下降，糖皮质激素用量减少。对肾脏有保护作用，使 SLE 患者生命延长英国荷兰研究证明 HCQ 对 SLE 患者内皮功能有保护作用，减少心血管并发症美国匹兹堡大学研究表明 HCQ 有利于糖代谢，减少糖尿病的发生加拿大研究表明 HCQ 可延缓 SLE 的进展HC
4、Q 在 LE 治疗中的应用治疗 LE 光敏反应和皮肤损害治疗关节炎/肌炎减少糖皮质激素的副反应与剂量，降血糖、血脂、预防 OP、癌症延缓 SLE 的进展长期使用延长 SLE 生命重型 SLE 的治疗免疫治疗免疫治疗是在机体应答的全过程中，以人为的方法对其某阶段进行修饰和调节以达到预防、治疗和提高疗效等目的的方法。免疫抑制剂的分类急进性狼疮性肾炎的治疗1、超大剂量甲泼尼龙 0.5-1g，Qd ivgtt 连用 3-5 次为一疗程。2、CTX 冲击美国 NIH：0.75-1.0g/m2，Qm，6 次欧盟推荐剂量 0.5g/m2 二周 1 次，6 次应注意 CTX 毒副作用。联合用药多靶点治疗MMF
5、 对 型、型 LN，尤其合并血管炎的LN 疗效优于 CTX，而不良反应较少，但对 IV+V 型 LN 疗效不理想。MMF+激素治疗 6 个月，完全缓解率仅 20%。FK506 对此型 LN 完全缓解率仅为 26.7%。但 MMF+FK506 激素联合多靶点治疗 CR 率可达 75%，而不良反应较少，临床安全性较好。FK506（ Tacrolimus）（他克莫司、普乐可复、福美欣）FK506 的优点FK506 是 1984 年日本首次提取，是继 CsA 后发现的又一种新的强效免疫抑制剂，其作用机制与 CsA 相似但其抑制淋巴细胞活化作用较 CsA 强 10-100。FK506 可抑制 IL-2,
6、3,4,5，INF- 、TNF- 和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的转录，并可抑制 IL-2、IL-7 受体。FK506 和 CsA 相比另一优势是肝脏毒性小。FK506 不良反应感染、高血压、高血糖，其发生与剂量、血药浓度相关，大多在服药一个月内发生，一般减药或降低浓度，不良反应即缓解或消失。多靶点联合用药不良反应未见增加，相反在胃肠道症状发生率低于 MMF，血肌酐增高和血糖增高发生率低于单用 FK506，高血压发生率与单用 FK506 接近，但在使用钙通道阻滞剂后能得到有效控制。来氟米特（LEF）对一些难治性 LN 试用 LEF 治疗有效，首剂 50-100mg/日连用 3-5 天，减量至 2
7、0-40mg/日维持，病情稳定后再减量至 10-20mg/日，主要副反应为胃肠道症状及肝功改变。免疫球蛋白(IGIV)冲击治疗用于危重 LN、难治性 LN、LN 并发血小板减少、 LN 并发妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者、体质极差并发严重感染者。IGIV(400mg.kg-1.d-1)，连用 3-5 天一疗程。病情改善后仍应选用免疫抑制剂。（有条件者可每月一次，连用二年。 ）血浆置换（PP 与免疫吸附疗法适用于重型肾病综合征、急进性肾炎、合并抗磷脂抗体综合征、特发性血小板减少性紫癜者，对上述治疗无效或有禁忌症者有效，但只能作为诱导缓解的辅助治疗。造血干细胞移植（HSCT）治疗重症 LN，用正常的
8、造血干/祖细胞代替患者的病态造血干 /祖细胞，重建其免疫和造血功能，可能会成为治疗难治性 LN 的重要手段。欧洲报告 68 例 SLE 患者 HSCT 治疗，2/3 患者移植后随访一年显示病情缓解，1/3 患者复发，但复发病情较移植前轻且对原来无效的药物治疗有效。神经精神狼疮分类标准1999 年 ACR 提出了神经精神狼疮分类标准1 急性炎性脱髓鞘性多神经病（格林-巴列综合症）2 无菌性脑膜炎 3 自主神经紊乱4 脑血管疾病 5 脱髓鞘综合症6 头痛 7 单神经病（单发/ 多发）8 运动失调（舞蹈病） 9 重症肌无力10 脊髓病 11 颅神经病12 神经丛病 13 多发性神经病14 癫痫发作和
9、癫痫病 15 谵妄（急性精神紊乱状态）16 焦虑 17 认知障碍18 情绪紊乱 19 精神病NPSLE 的治疗严重的血小板减少SLE 病人发生血小板减少几率约为 7%-52%，重症 SLE 多有中度血小板减少，血小板减少可在 SLE 病程中任何阶段发生，糖皮质激素对 SLE 合并血小板减少的疗效较好。无效者可加用达那唑，200mg，一日 3 次，或静注长春新碱 2mg/周，连用四周。对重度血小板减少者尤其合并感染者可用 HD-IVIg 冲击治疗，约 50%有效，但其作用不持久。严重的血小板减少常规治疗无效者可考虑 CsA、FK506 、RTX； CsA3-5mg/kg.d，同时联合激素+ 羟氯
10、喹+达那唑可能对较顽固的 SLE 合并血小板减少者有效；FK506 作用机制与 CsA 相似，其抑制淋巴细胞活化作用较 CsA 强 10-100 倍，对狼疮肾炎与狼疮性血小板减少均有较好的疗效应与其他的免疫抑制剂联合用药。噬血细胞综合征（ HPS）HPS 的临床类型1 血液病型：以发热、全血细胞减少或 1-2 系血细胞减少为主；占 45%2 淋巴结肿大型：以发热、淋巴结肿大为主，外周血可见异常淋巴细胞；占 31%3 关节炎型：长期发热伴多发性关节炎（痛） 、多种疹；占 8%4 肝炎型 :高热、黄疸、肝大、肝功损害、血清学检查有 HAV、HBV 、EBV 、CMV 等一种或多种病毒感染依据HPS
11、 的临床类型5 肾炎型：高热、水肿、血压升高、蛋白尿和或/血尿等肾脏受累表现6 神经型：有 NS 受累的各种表现，亦可呈进行性脑病，发热可有可无7 肺炎型：发热、咳嗽、X 线检查可见肺浸润8 混合型：以上各型的不同形式组合重视 HPS 的早诊、早治HPS 常继发于感染、肿瘤、自身免疫病。SLE 出现 HPS 时病情凶险，病死率高，因此早期诊断，早期治疗是关键。当 SLE 经常规治疗仍全血细胞减少或某一成分明显减少时即应检查骨髓像或组织活检，发现噬血现象，即应积极使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。狼疮性肾炎伴血栓性血小板减少性紫癜文献报告其发生率为 3.8%-23%,起病急，进展快，常常以急进性肾
12、炎起病，迅速进展成少尿或无尿，临床表现除 SLE 症状外，突出表现为血栓性微血管性溶血性贫血、急性肾功不全、血小板减少、中枢神经系统病变和发热等典型TTP 五联征中至少三项以上。狼疮性肾炎伴血栓性血小板减少性紫癜目前认为小血管内皮损伤和/或功能障碍可能其疾病基础。传统治疗包括糖皮质激素、血浆输注、抗血小板聚集、脾切除等，疗效差病死率高达 80%。近二十年来使用大剂量血浆置换（每次 40-80ml/kg)可使其存活率提高达 80%-95%，血浆置换仍无效者 RTX 仍可有效。也可二者联合治疗。弥漫性肺泡出血（DAH ）1.5%-3.7%的 SLE 患者可发生 DAH，多在病程 4-5 年出现，约
13、占肺部并发症的 22%，其组织病理学特征为免疫复合物沉积，多为中性粒细胞介导的肺毛细血管炎。有时 早期诊断困难：弥漫性肺泡出血（DAH ）DAH 的诊断 咯血，不同程度的呼吸困难 缺铁性贫血，24h 内 HB 降低20g/L, 与咯血量不相称 胸部 x 线：弥漫肺实变阴影 肺功：限制性通气障碍，低氧血症伴过度通气，肺弥散功能增高超过基线值 30% 支气管肺泡灌洗为血性灌洗液，出血 48h 后噬含铁血黄素的巨噬细胞20%,普鲁士蓝染色阳性 除外呼吸道异物、支气管扩张、肿瘤、肺炎、结核、血栓栓塞、心衰等DAH 的治疗肺 A 高 压PAH 是一种严重威胁生命的进展迅速的疾病，其特点是肺 A 压力和肺
14、血管阻力进行性增加，最终导致右心衰竭和死亡。SLE 出现 PAH 的检出率 9.8%-26.7%，右心导管检查可以获得准确的肺血流动力学信息，也是目前诊断 PAH 的金标准，但 SLE 病人很少做 RCC 检查，因此迄今尚缺乏 SLE 患 PAH 的资料。肺 A 高 压目前多采用彩色多普勒超声心动图（UCG）作为一种无创检查方法，利用三尖瓣返流速度估测肺 A 收缩压，诊断 PAH 敏感性优于胸部 X 线和心电图，并且能够评价右心结构和功能。肺 A 收缩压3.99kpa（30mmHg）者为肺 A 高压。临床多表现活动后胸闷、气促、乏力、雷诺现象，实验室检查 u1RNP 抗体阳性者多见。治 疗如能
15、早期发现规律使用激素与免疫抑制剂治疗，PAP 可长期保持稳定，还可对症氧疗、利尿抗凝治疗。治 疗前列环素及其类似物：PGI 是内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，是强有力的血管扩张剂，也可作为抗血小板凝集剂和平滑肌生长抑制剂。可改善症状和血流动力学，延长生命。短期用药有效率达 58%，且随用药时间延长有效率增加，有依前列醇静滴，前列环素气雾剂吸入给药，伊洛前列环素可静点或吸入，是前列环素衍生物，强有力的血管扩张剂，曲前列环素长期皮下注射可改善肺 A 高压症状，提高存活率。 治 疗内皮素-1（ET-1)受体拮抗剂-波生坦磷酸二酯酶抑制剂，西地那非。价格较前列环素类及 ET-1 受体拮抗剂便宜,可以
16、选用。研究表明免疫反应引起的血管内皮损伤以及血管紧张度的变化均在 PAH 的发生中起重要作用，因而为PAH 的免疫抑制治疗提供强有力的依据。免疫抑制剂可选用 CTX 冲击治疗，无效者可试用美罗华或 TNF- 拮抗剂。SLE 合并感染感染致 SLE 病死率在 2.5%-67%。SLE 早期死因主要是感染与 LN，常见感染部位是呼吸道，皮肤粘膜和泌尿道，其次是中枢神经系统和消化道。主要病原体是细菌（77.4% ） 、真菌（ 13.5%） 、病毒（24%） ，由于激素和免疫抑制剂的长期广泛使用，院内感染与深部真菌感染有明显上升趋势。SLE 合并感染中枢神经系统感染是 SLE 死亡重要原因之一，主要有
17、结核、真菌，由于感染与疾病活动难以鉴别，早期诊断、合理治疗是关键。生 物 制 剂随着免疫学和分子生物学的发展，许多针对 SLE 发病的不同免疫应答过程开发出许多新型生物制剂正在临床试用阶段。目前已有的靶向生物制剂主要针对 B 细胞的活化、抗 dsDNA 抗体的产生、 T-B 细胞之间的相互作用、细胞因子的激活与调节和补体的激活和沉积。主要生物制剂抗 CD20 单抗（利妥昔单抗，rituximab，美罗华）抗 B 细胞刺激因子（Blys）单克隆抗体抗 CD22 单抗 依帕珠（epratuzumab）主要生物制剂 抑制 T 细胞共刺激信号： 抗 CD40ligand（CD 40L）单克隆抗体 CT
18、LA4-Ig 抗 CD4 单克隆抗体主要生物制剂4 针对细胞因子抗体：抗 IL-1、IL-6 、IL-10IL-15、IL-18 抗体、干扰素拮抗剂、TNF- 抑制剂等5 补体抗体：抗 C5b 抗体（Eculizumab）以上均在临床试验中，迄今尚无一个生物制剂通过 FDA 批准应用于 SLE 的治疗。SLE 的病因与发病机制迄今尚未明确，目前认为 SLE 发病与遗传、性激素、免疫、环境等因素有关。SLE 发病机制涉及固有免疫参与的免疫耐受的丧失、淋巴细胞的异常活化以及免疫效应阶段的组织病理损伤等免疫应答多个层面。因此对 SLE 的治疗仅针对某一环节的免疫异常调节其疗效都是暂时的，有限的。SL
19、E 是现代医学病名，它是随着现代免疫学的发展逐渐认识的疾病，其发病率有逐年增高的趋势古代患病率更低，加之个体诊疗，多数医生恐终身也见不到一例 SLE。新中国成立后党的中医政策实施，城市大医院老中医进院工作，一批名老中医开始接触SLE 这一疾病，并按中医辨证施治理论去实践、探索，积累了一些宝贵经验。五十年代末至六十年代初一批批西学中医生和正规中医药大学毕业的中医，在临床上采取辨病与辨证相结合方法，总结了各自不同医院所诊治 SLE 病人体会，并在吸取近代名老中医诊治经验基础上逐渐总结出 SLE 的症候分型，并就其病因、病机、辨证施治、单方、复方进行归纳探索，也进行了部分实验研究，进而指导临床实践。
20、SLE 是一种慢性自身免疫性炎症性疾病，病情常迁延反复，几乎不能彻底治愈，病人个体差异很大，多以对单纯中医治疗、中西医结合治疗结果的评价往往需要大样本、多中心的随机对照研究，且应有长期随访结果分析。迄今尚无这样的荟萃分析文献。因此也无循证医学证据供学习、参考。国际上将中医中药归属“补充替代医学” ，许多国家都不同程度应用本国传统医学治疗疾病，一些成功的方法与药物往往被整合到现代医学中去了，中医药学具有系统独特的理论与经验，有待深入的研究创新。运用传统中医病因病机学说去认识该种疾病，对以皮肤损害为主者参照“阴阳毒” 、“丹疹” 、 “蝴蝶丹” 、 “日晒疮”等论治，对以关节肌肉症状为主者参照“痹
21、症”论治，对以狼疮肾炎为主者参照“水肿” 、 “痰饮”论治，对以高热为主者参照“外感” 、 “温病” 、热入营血、气血两燔论治，对以血小板减少表现出血者参照“血症”论治、 、 、 。许多名老中医都积累了治疗 SLE 宝贵经验辨证施治赵炳南治疗基本选方为证治准绳秦艽丸方加减以益气阴、调气血、活血化瘀、清热解毒、调补肝肾、养心安神为治则，分为五型，辨证施治基础上随症加减朱仁康将 SLE 分为六型论治，赵锡武、张竟人、丁济南、以及西学中专家边天羽、近代名医张志礼、范永升、沈丕安、陈湘君等在长期诊疗实践中都各有发挥。单 药 研 究近四十年来主要集中在雷公藤、昆明山海棠上。实验研究表明，雷公藤具有消炎、抑制体液和细胞免疫，扩张血管，改善微循环和类激素样作用。临床研究主要用于轻症或缓解期 SLE，对中、重症病人可与激素/免疫抑制剂联合应用，可减少后者的用量及副反应。昆明山海棠的作用机理与临床应用情况与雷公藤相仿，只是其作用较雷公藤弱，副作用也较雷公藤少。其他药物还有正清风痛宁，白芍总苷等。 中医药治疗 SLE 的研究具有广阔天地，可以大有作为，但当前受方法学限制，很难做到多中心大样本随机对照研究，此前研究多系小样本非随机对照研究，因此很难形成让中、西医国内外均认可的循证医学资料。这也是我们今后努力方向。
