1、肝豆状核变性肝豆状核变性或称病(), 是机体铜代谢障碍造成体内铜蓄积 ,引起组织器官毒性损害的一种遗传代谢异常病。本文就小儿临床特点、诊断、治疗技术进展做一综述。临床特点:临床症状与出现症状的年龄有明显的个体差异,这与种族、环境因素、饮食结构差异、基因在各脏器表达、细胞产生金属硫蛋白() 和抗脂质过氧化作用保护性酶类不同有关1。一、肝脏损害 肝脏是小儿最容易受累的脏器1,3。小儿确诊时 ,50%有肝损害; 患儿23 岁就可能出现肝损害证据,但 5 岁前很少表现为明显肝病。儿童期有不明原因肝脾肿大和其他慢性肝病表现,而各型肝炎病毒抗原/抗体和自身免疫指标滴度阴性的患儿均应检测是否为。少数因暴发性
2、肝功能衰竭、胆道结石经进行筛查而确诊。尽管晚期肝脏才表现间质纤维化、坏死后肝硬化,但大多数患儿肝活检时均有肝硬化证据;少数患儿肝活检已有肝硬化改变 ,而血清转氨酶仍在正常范围2,应引起注意。二、神经系统损害 中枢神经系统是仅次于肝脏而最容易受累脏器,以豆状核、小脑、黑质受累最明显;大龄儿童肝损害症状不明显 ,主要表现为神经精神症状 ,但比例比成人少; 神经精神症状为主的患儿年龄比肝病为主要表现的年龄大。症状包括: 震颤、构音障碍、肌张力障碍、舞蹈样动作、吞咽困难、流涎、惊厥等。患儿感觉、智力正常。这些症状出现之前相当长时间患儿可能已有精神异常,如压抑、性情改变、爱表现、学习成绩下降,甚至有完全
3、不能控制的发怒和自残1-3。常患的精神病有器质性痴呆、妄想型强迫症、精神分裂症、躁狂-郁抑精神症和孤癖症 3。三、其他损害 原发性肾小管功能异常、心电图异常、心律不齐、立位性低血压、关节痛及僵硬。少数患儿表现为肾结石、内分泌功能异常,如糖耐量下降、甲状旁腺功能低下、男性女性化和女孩闭经,极少数还可有尿路结石。治 疗：的治疗不是针对病因,而只是降低体内水平达到产生毒性作用的阈值以下,机体需要自己修复受损组织。开始治疗 24 个月,主要目的是迅速降低体内铜浓度,终止游离铜对组织器官损害;维持治疗则是要进一步降低体内铜含量 ,防止体内铜再蓄积。一、螯合剂 其通过与铜螯合使铜从尿液排泄,患儿体内迅速形
4、成明显铜负平衡。有研究认为螯合剂还有诱导肝脏作用3。主要主要用于起始治疗。药物应与食物分开服用,至少于餐前 1 小时或餐后 2 小时才服用。儿科最常用的有青霉胺,剂量 750/2;曲恩汀( )11.5/ 。前者作用强且迅速,为首选药物,后者作用相对较弱,主要用于不能耐受青霉胺治疗的患者。青霉胺副作用文献已有报道;曲恩汀主要毒性是骨髓抑制、肾毒性、皮肤粘膜病变及缺铁性贫血。螯合剂治疗后可引起患儿体内铜再分布,肝铜进入脑内,加重神经系统损害,以青霉胺尤为明显1,16。有报道16:20%50%有明显神经系统受累的患者,接受青霉胺治疗使病情恶化 ,应引起广泛重视。二、锌剂 用于起始治疗和维持治疗,也用
5、于不能耐受青霉胺患者的替代治疗、螯合剂治疗导致锌缺乏的补充治疗及肾功不全患者治疗。临床常用的有硫酸锌(450600 /)、醋酸锌(150/ ) 。作用机制是诱导肝脏和肠道粘膜上皮细胞内合成增加17 。对铜有高度亲合力,肠道上皮细胞增加 ,可阻止绒毛上皮细胞转运铜入血,同时,由于肠上皮细胞更新迅速,携带铜由粪便排出,减少了食物中和唾液、胃液和其他胃肠液中分泌的铜的吸收,形成一个阻止铜吸收的粘膜屏障。用药数月后逐渐形成一个慢性铜负平衡,肝脏中增加的可与铜结合成为非毒性状态。其优点是价廉、毒性低、安全有效,只有少数患者有胃肠道刺激症状。缺点主要是起作用缓慢,要服用数月才能控制铜的毒性作用。如果单用锌
6、剂治疗患儿可能在锌剂起效前病情加重。三、四硫钼酸盐() 它是近年临床上试用药物。作用机制有两方面18,19:(1) 与食物一起服用,剂量60/,能与铜、蛋白质结合形成不能吸收的复合物 ,减少食物中铜的吸收;(2)两餐间空腹服用,剂量 300/,吸收入血后 ,与血中有毒性作用铜及血浆蛋白形成复合物,使铜成为非毒性状态。其优点是不会引起体内铜再分布,不会引起或加重神经系统损害。其毒副作用少,少数病人出现骨髓抑制和贫血,停药后可恢复,是目前治疗,特别是神经系统受累患者的理想药物。只是目前仍在临床验证阶段,未能广泛应用于临床。总之,开始治疗阶段有神经系统受累的患者理想方案为四硫钼酸盐和锌剂。但前者临床
7、未广泛应用,后者起效慢,为避免治疗期间患儿病情加重,可加用螯合剂。青霉胺起效迅速,但 20%50%有危险性,使得患者神经系统病变加重 19,其中 25%不可恢复,且其毒副作用明显;而曲恩汀起效亦迅速 ,理论上也可引起体内铜再分布而加重神经系统损害;但发生率较低。因此,临床上多选用曲恩汀联合锌剂治疗。肝损害的患者可选用曲恩汀或青霉胺配合锌剂治疗,以迅速形成明显铜负平衡。经过 46 个月治疗,形成明显铜负平衡,血清铜浓度下降到毒性阈值以下后,选用一种药物作为维持治疗。上述药物均可有效地用于维持治疗,但锌剂价廉,几乎无副作用,因此,是作为维持治疗的最好选择。症状出现前治疗与维持治疗相似。患儿肝功能和
8、言语在治疗后 6 个月开始恢复,并在 2 年内逐渐恢复正常,部分病人可能遗留下肝硬化,但这些病变均为非进行性,其危险主要为食道静脉曲张破裂出血。颅脑改变多在体内铜水平下降后 4 年内恢复; 轻、中度神经系统受累患者恢复良好 ,只遗留震颤或轻度语言缺陷,已出现严重神经系统症状才开始治疗者,预后不佳,治疗后常遗留持续性运动障碍1。四、其他 患儿应避免食用肝脏和水生贝壳食物,特别是开始治疗的 1 年内;对难治性患儿,需进行更严格限制。异体肝移植适用于确诊时即为暴发性肝衰和出现严重肝功不全,在治疗 3 个月内无效或不能耐受者,其缓解率达 75%20。诊 断：诊治越早,造成持续性损害越少。如症状出现前确
9、诊,予以驱铜治疗,可获得与正常人接近的生活质量与寿命,故早期诊断尤为重要。典型诊断不难,但如果临床表现、辅助检查不典型,不易做出早期诊断。一、角膜-环 角膜-环为特异性体征 ,但早期缺乏完整的环,仅在 11 点1 点处沉着,需用裂隙灯检查。铜在颅内蓄积到一一定程度出现症状时,几乎在角膜上也有沉积1,2。因此,绝大多数神经系统受累的患儿均有-环。但 30%50%患儿,特别是仅以肝脏病变为表现的患儿可以无- 环。故没有- 环不能排除 ,同时,-环也见于其他肝病患儿,应引起注意。二、血清铜蓝蛋白及铜氧化酶 时血清铜蓝蛋白降低或铜氧化酶活力下降。但严重肝病、营养不良、肾病及6 个月以内婴儿其值也可降低
10、。10%患儿,特别以肝病表现为主的患儿却可以正常。4将分为三型: 型为酮蓝蛋白、酮氧化酶均降低;型为前者正常,后者降低; 型为两者均正常。这三型在临床表现上却无差别。三、体液铜测定 患儿血清游离铜升高,尿铜排泄增加。目前,血清游离铜测定不准确,故用于临床诊断意义不大。24 小时尿铜测定有助于诊断。患儿 24 小时尿铜100(1.5 ) 。但需排除肝阻塞性疾病。且要用无微量元素容器收集标本。对可疑患者可用青霉胺治疗前后测定 24 小时尿铜诊断1。即测定基础尿铜排泄(100/24或 1.5 /),予青霉胺口服后,24 小时尿铜排泄增加到 1000或 25可诊断为。四、肝铜含量测定 该法对临床症状不
11、典型、其他检查不能确诊的患者、症状出现前的患儿及对患者家族中的筛查有确诊意义1-3。正常小儿肝铜含量 10/干重; 凡有明显肝组织学改变,而没有慢性胆汁淤积,肝铜含量250 /湿重或 200/干重时具有诊断价值。杂合子肝铜含量介于两者之间。肝活检为创伤性,部分家长不愿接受。对严重凝血功能异常及严重肝硬化患儿,肝活检为禁忌症。5对死亡患者肝铜分布分析发现,肝硬化期肝铜分布不平衡,铜浓度从 880/湿重到2100 /湿重不等。邻近两个部位肝标本,甚至邻近肝小叶之间肝铜含量存在显著差异;新生儿肝左叶铜含量高,成人右叶含量高。因此 ,小量肝标本测定肝铜含量不能代表平均铜含量;应用肝铜含量进行诊断和治疗
12、后随访要考虑肝铜分布的这种显著著性差异; 应用肝铜浓度作为治疗后疗效观察指标是不可靠的 ,尤其在肝硬化期。五、放射性铜检查 杂合子、胆汁性肝硬化患者及正常人口服或静注 64后 12 小时、72 小时血清铜含量两次明显升高;而患者没有第二次血清铜浓度升高,以此可用于诊断。但不能鉴别杂合子与胆汁性肝硬化1。6报告,采用半衰期较长的稳定同位素 65或 63为示踪剂,除通过观察血清铜浓度变化诊断外,还可通过测定铜生物半衰期(杂合子较健康对照组和肝病患者明显延长) 达到鉴别诊断的目的。六、诱发电位 患儿视觉、脑干及体感诱发电位均表现为非特异性传导时间延长和波幅降低。其对治疗后疗效评价具有重要临床意义。7
13、 认为诱发电位能检查出颅脑磁共振影像()不能检出的可逆性疾病成份。七、影像学检查 对诊断优于,测定1 及2 驰豫时间能反映治疗效果,判断疾病改善或恶化8 。其显示颅脑受损顺序为:壳核、大脑、中脑、桥脑、尾状核、丘脑、小脑及苍白球。患者壳核几乎均有损害,中脑、桥脑多有异常,对与其他基底节病鉴别诊断,可提供有价值资料8。 9以氟去氧葡萄糖( )为示踪剂进行正电子断层显像() 观察患者颅脑局部糖代谢率变化,发现除丘脑外,几乎整个大脑葡萄糖代谢明显降低。10对 5 例神经系统受累患者用 11- 氨基甲异喹( )、11- 雷氯必利( )、11-多巴示踪剂行颅脑显像显示多巴胺能神经细胞功能。提示患者显示纹
14、状体病变包含神经元细胞传入和传出突出受累的综合病理改变。部分病人表现为散在神经系统受累和明显纹状体病变是由于功能上拮抗的基底神经节环路伴发病变。八、基因诊断 基因与红细胞脂酶、成视网膜细胞瘤() 、13 26 基因位点呈紧密连锁,基因定位于远侧 0.4 毫摩( ,基因交换单位) 1331 与近侧 1.21359,即 13号染色体 14 区 3 号带(1314.3),物理图谱为着丝粒基因位于1325、1331,基因位于1359、1355、132611,12。这种由多个紧密侧翼多态性标记物的限制性片段长度多态性连锁分析() 已用于确诊、产前诊断、症状前诊断和携带者的检查11-15 。有学者13对 13 例不能确诊的症状前患者采用技术,最终确诊其均为症状前患者。14调查317 个家系中 36 名可能携带者,经分析确定 16 名为携带者。因此,对常规检查不能确诊的患者,可采用代替有损伤的肝穿刺和放射性铜检测,达到早期诊断目的。也可用于产前诊断和杂合子检测,从而降低患儿出生率和劝阻杂合子婚配。保证准确有效的前提应是家系中先有患者,家系中能提供组织标本成员的数量。同时,基因多态性标记数量和位置、基因分离等对连锁分析的准确性也产生影响。对分子生物学研究的更高目标是克隆到基因,对家系直接进行基因检查,而不是依靠基因邻近位点的连锁分析,这才能对症状出现前的诊断和杂合子的检出更准确。
