1、胆汁淤积与黄疸南方医院感染内科 侯金林 曾国兵黄疸(jaundicen)、胆汁淤积(亦有称为“郁积”者，淤胆，cholestasis)是临床上常用的两个术语，由于两者之间的密切的联系，常常让人容易出现概念上的混淆。本文结合近年来新的进展，将胆汁淤积及其与黄疸的关系作一介绍。一、胆汁淤积与黄疸的定义：区别与联系“黄疸”一词，历史悠久，是指血清胆红素增高而使巩膜、粘膜及皮肤呈黄色的现象。黄疸是临床多种疾病的一种症状和体征，多见于肝胆脾及血液系统某些疾病，其他系统疾病也可出现。如同黄疸， “胆汁淤积”也是一内容广泛的术语，是指由于各种原因造成的胆汁生成障碍以及胆汁流动停滞或受抑，临床上以黄疸、瘙痒、
2、血清碱性磷酸酶升高为特征。随着胆汁成分的生成、分泌和排泄的病理生理，尤其是其分子机制和肝细胞超微结构的不断深入研究，胆汁淤积的内涵也不断更新。黄疸是以临床表现命名的一组综合症；胆汁淤积则是以发病机制和病理命名的一组综合症。黄疸主要注重胆红素生成与代谢障碍，胆汁淤积中包含了胆红素代谢障碍，还注重于胆汁中其它成分如胆汁酸盐等分泌和排泄障碍，其发生机制更为复杂。但胆汁淤积不能说明黄疸形成的所有机制，只是其中最重要的一类机制。因而，最近将黄疸的分类中“梗阻性黄疸”演变为“胆汁淤积性黄疸” ，尽管这种分类与“肝细胞性黄疸”疾病类别有较大部分的重叠。饶是如此，胆汁淤积仍可独立划分为一组综合症。少数胆汁淤积
3、症或疾病早期可不出现黄疸表现。可见，二者为相互交叉却不能完全包含对方的两个概念。二、胆汁的生成与胆汁淤积胆汁的生成胆汁是复杂的水性分泌物，包含电解质、胆汁酸盐、结合胆红素、蛋白质、脂质、氨基酸、类固醇、维生素、重金属以及药物和毒素等。近年来，有关胆汁生成的细胞及分子机制的深入研究，使人们对胆汁成分的生成与排泄有了更清楚的认识。胆汁的成分由肝细胞生成，在胆管中进行调节。已有的研究证明，肝细胞是一种高度极化的细胞，有特异性的转运蛋白分布于其基底膜(血窦侧)和毛细胆管膜(顶端)上，负责将胆汁酸盐和其他有机离子和中性化合物从血液中吸收和向毛细胆管腔分泌；胆汁中的水和小分子溶质则以渗透扩散机制通过毛细胆
4、管膜、部分小的阳离子可通过肝细胞之间的紧密连接进入毛细胆管腔，与前述成分混合形成胆汁；胆汁形成后可被胆管上皮细胞腔面膜上的吸收性和分泌性转运系统进一步条件化和修饰。整个过程相当复杂，需要依靠细胞及细胞器间彼此相对固定的位置，由一系列分子泵和动力成分组成紧密的功能系统来完成。肝脏胆流主要决定因素有胆汁酸盐依赖性胆流、胆汁酸非依赖性胆流以及胆管上皮提供的高度可变的和激素反应性成分，受到多种激素、胆汁酸盐、细胞因子及细胞内信号传导途径等的调节。胆汁淤积的疾病与发生机制胆汁淤积的形成，可由于肝细胞胆汁生成功能缺陷所致(肝细胞性胆汁淤积)，也可因胆小管或胆管水平的胆汁分泌及流动障碍导致(胆管性胆汁淤积)
5、。按发生部位分为肝内胆汁淤积及肝外胆汁淤积；也可根据疾病的发生分为遗传性胆汁淤积及获得性胆汁淤积；或根据病情发展分为急性或慢性胆汁淤积。肝外胆汁淤积主要是由于胆道的机械性梗阻引起。通常发生于肝外胆管，但也包括肝门处胆管细胞癌所致肝内较大胆管梗阻。最常见的原因是总胆管结石，其他原因包括胰头和壶腹部肿瘤，良性胆管狭窄及胆管细胞癌。肝内胆汁淤积包括那些胆管无明显梗阻者，主要有药物性胆汁淤积，病毒性肝炎，自身免疫性肝病，败血症等；较少见的有进行性家族性肝内胆汁淤积，良性复发性肝内胆汁淤积，霍奇金病，淀粉样变性等。在临床工作中，可结合实际情况划分，以更好地理解发病原因及发生机制。1遗传性胆汁淤积性疾病进
6、行性家庭性肝内胆汁淤积(PFIC)是婴幼儿的一种严重的胆汁淤积性肝病，为常染色体隐性遗传疾病。此类疾病主要是因为各种基因变异而造成肝细胞及胆管上皮细胞膜上各功能蛋白的生成、修饰、调控缺陷，导致肝细胞性胆汁淤积。目前已发现 4种类型的 PFIC，其中 1型 PFIC为染色体 18q21-22基因变异；2 型PFIC基因缺陷定位在 2q24染色体；3 型 PFIC则是由于编码毛细胆管磷脂输出泵的 mdr3基因变异所致；4 型PFIC是由由于遗传性胆酸合成障碍所致。良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)为反复发作的胆汁淤积，也定位于染色体 18q21-22基因变异。Dubin-Johnson 综合征是由
7、于编码结合胆红素输出泵的 MRP2基因变异所致。肝内胆管发育不良综合征(A1agille 综合征)是由于 JAGl基因变异导致肝内胆管缺失而引起慢性肝内胆汁淤积。近来的研究认为，遗传性转运蛋白缺陷可能在成人胆汁淤积性肝病的发生中起一定作用。大多被阐明的基因变异在早年时即引起严重的胆汁淤积性疾病，而其他尚待发现的基因缺陷或是杂合子在正常情况下并不表现出症状，但这些患者对胆汁淤积性损伤的因素(如药物、激素等)易感，导致后天获得性胆汁淤积。2自身免疫性肝病自身免疫性肝炎(AIH)时肝细胞持续坏死，肝内胆管和毛细胆管的损伤、扭曲和挤压可造成胆汁排泄障碍，继而出现胆汁淤积，与慢性病毒性肝炎发生机制相似。
8、原发性硬化性胆管炎病理表现为胆管树的弥漫性炎症与纤维化，原发性胆汁性肝硬化病理表现为进行性、非化脓性及破坏性小胆管炎，两者均导致慢性胆汁淤积。3病毒性肝炎胆汁淤积是病毒性肝炎常见的组织学特征，在 HAV、HBV、HCV、HEV、CMV 感染均时可出现。临床主要表现为黄疸、皮肤瘙痒；血清结合胆红素、ALP、GGT、胆固醇升高等。急性淤胆性肝炎发病率为 28，黄疸常持续 3周以上，多于 6个月内消退，临床易误诊为肝外阻塞。发生于慢性肝炎或肝硬化基础上者，则可诊断为慢性胆汁淤积，预后较差。病毒性肝炎时胆汁淤积的发病机制尚不明了，除了病毒因素导致肝细胞结构和功能破坏，可能与特发性免疫调节、细胞因子释放
9、亦有关系。纤维化淤胆型肝炎(FCH)是在乙型或丙型肝炎患者进行器官移植后，发生的一类独特的肝炎，组织学表现以淤胆、纤维化、肝细胞重度破坏为特征，临床上肝功能迅速恶化，病死率极高。其发生的机制可能与病毒直接致细胞病变以及病毒蛋白表达致细胞调亡有关。4药物性胆汁淤积损害肝脏的药物种类繁多，药物性肝炎约占黄疸患者 210。通常于服药后 1周至 3个月出现胆汁淤积，同时伴有血清转氨酶升高。药物性胆汁淤积的发生机制较为复杂，可能存在两种可能：(1)药物及其代谢产物直接损伤肝细胞或胆管上皮细胞，致使其膜流动性降低、Na +/k+-ATP酶活性抑制，或破坏肝细胞骨架致使毛细胆管结构不能维持；(2)药物与肝脏
10、蛋白形成新的抗原，引发免疫倡导的过敏反应，导致肝、胆管细胞的免疫损伤。除了药物的作用外，胆汁淤积的发生还可能与潜在存在的遗传缺陷有关。5妊娠性胆汁淤积发生于妊娠中 3个月和末 3个月，分娩后自然消失。临床以瘙痒为主要症状，伴或不伴黄疸。妊娠性胆汁淤积的发病机制尚未完全明了，研究提示雌激素可能发挥重要作用，遗传性异常导致雌激素独特的肝脏反应或代谢异常。黄体酮代谢也介入其病理过程。在雌激素水平较高时，肝脏磷酸化能力下降，导致胆酸在肝内的积聚，血清胆酸水平常可超过正常值的 30倍。6胆道机械性梗阻主要有胆石症、胰头癌、壶腹癌、胆管癌、肝管癌、慢性胰腺炎、寄生虫等引起肝管或胆管阻塞，其发病机制与梗阻性
11、黄疸相同。7肝移植术后排斥反应同种异体肝移植物的排斥传统上分成 3型：超急性、急性及慢性排斥反应。在急性排斥反应中，淋巴细胞攻击的主要靶点是胆管上皮细胞和肝窦内皮细胞，导致血清中毛细胆管酶(ALP、GGT)和胆红素升高；慢性排斥反应的特点是胆管的缺血损伤，导致胆管数量减少，甚至发生“胆管消失综合征” 。临床表现为典型的胆汁淤积，几乎没有炎症坏死的证据，ERCP 造影胆道可呈现“枯树枝”状。8感染严重感染可出现胆汁淤积，常伴有其他器官功能损害。感染所致胆汁淤积多因内毒素引起胆汁流动性下降、胆盐的摄取或分泌减少、Na +/k+-ATP酶活性抑制，还可导致毛细胆管膜有机阴离子转运蛋白表达下调。胆汁淤
12、积主要表现为胆红素的排泄障碍以致出现深度黄疸。9其他接受全胃肠外营养(TPN)的患者常出现肝胆异常，最常见的表现形式包括脂肪变性、胆汁淤积和胆泥结石形成。在成人一般先发生脂肪变性继而出现胆汁淤积，在新生儿则先发生胆汁淤积。TPN 发生胆汁淤积的机制尚不清楚，可能与肝脏自身异常、碳水化合物过量热卡导致脂肪变性、TPN 直接毒性、TPN 成分缺乏以及缺少经肠道摄入等有关。已知 TPN的使用可以直接降低胆汁流量；TPN 中锰、镁及暴露光线后产生的脂质过氧化物可能损伤肝细胞而造成胆汁淤积。淋巴瘤时由于肿瘤浸润或压迫胆管，卟啉症时卟啉色素肝细胞和小胆管的管腔内聚集，形成结晶阻塞胆道并操作肝细胞，均可引起
13、胆汁淤积。三、胆汁淤积症的临床特征胆汁淤积的临床表现主要由于两个方面引起：一是胆汁内的物质，包括胆汁酸盐、胆红素等在肝脏、血液及其他组织内积聚；二是由于胆汁酸不能正常排放入肠道导致脂肪、维生素等物质的吸收障碍。此外，慢性胆汁淤积者尚可出现高脂血症及骨营养缺乏性疾病。1主要临床表现 包括黄疸、瘙痒、皮肤黄色瘤及色素沉积、脂肪泻等。黄疸 为最主要的临床表现，通常为首发症状和表现。但少数胆汁淤积症也可不发生黄疸。胆红素是通过肝细胞基底侧膜上的非钠离子信赖性有机酸转运蛋白而摄取，与胞浆蛋白结合后在滑面内质网形成结合胆红素，然后通过囊泡转运至毛细胆管膜，经 ATP依赖的有机阴离子转运系统进行排泄。胆汁淤
14、积性疾病发生黄疸，主要由于结合胆红素的转运和排泄障碍而发生。瘙痒 是胆汁淤积主要但不一定出现的症状。主要表现为间断或持续性的搔抓渴望，严重时导致失眠、精神抑郁甚至自杀，影响生存质量。既往曾推测瘙痒由于胆酸的升高引起，然而瘙痒的程度与血清及皮肤中的胆酸水平并无相关性；而且在疾病进一步进展致终末期时，胆酸水平继续升高，但瘙痒症状却可能消失。这说明引起瘙痒的物质来自肝细胞产生，但并不一定是胆酸。最近的研究认为瘙痒可能与阿片类物质的增加，导致中枢性瘙痒感有关。皮肤黄色瘤性沉积 主要发生于慢性胆汁淤积者，多见于眼周或颈、胸部皮肝皱褶处，为黄色，扁平或略隆起。胆汁淤积程度减轻后可自行消失。肝功能指标异常
15、血清碱性磷酸酶(ALP)升高是胆汁淤积最具特征的指标，通常首先出现，研究提示，胆酸可刺激肝细胞合成和排泄 ALP；血清 Y-谷氨酰转肽酶(GGT)也是较特异性指标，上升较缓，但持续时间长；胆汁淤积时血清总胆酸可升高至 100200umoLL，肾脏的排泄可降低其升高的幅度；此外，慢性胆汁淤积者尚有血脂，重金属(铜等)水平升高。2继发表现 多发生于慢性胆汁淤积症患者。脂肪吸收障碍 由于小肠内胆酸缺乏及微粒体形成受损，导致食物中脂肪消化障碍，晚期慢性胆汁淤积性肝病者常发生脂肪泻。患者体重下降、脂溶性维生素及钙离子吸收受损。骨病 慢性胆汁淤积者常发生骨营养不良，最常见的骨病是骨质疏松，表现为骨密度降低
16、，椎骨变细或压缩性骨折。可能与维生素 D缺乏、钙吸障碍、运动减少或蛋白合成障碍有关。维生素缺乏 维生素 E、维生素 K等吸收障碍导致神经系统病变及凝血酶原时间延长等。四、胆汁淤积症的诊断与处理胆汁淤积本身的确立并不困难，临床上较难确定的是引起胆汁淤积的确切病因。各疾病的区分依靠家族史、临床表现及实验室化验。影像学检查及侵入性诊断方法也发展迅速。B 超、CT 是诊断弥漫性及局部性肝胆疾病常用手段；磁共振较 CT更为准确，磁共振胰胆管造影技术(MRCP)可清楚显示肝内胆道结构；经皮肝穿刺(PCT)、逆行胰胆管造影(ERCP)可用于胆道疾病的诊断及治疗。胆汁淤积性疾病的处理的首要前提是正确的诊断。治
17、疗上主要在于治疗引起胆汁淤积的原发病，改善胆汁淤积和临床症状。1积极治疗原发病存在肝外梗阻因素者，首先应通过介入或手术解除梗阻。对于病毒性(HBV、HCV)肝炎所致胆汁淤积者，应在对症处理的同时，尽可能给予彻底的抗病毒治疗，否则容易复发。药物性胆汁淤积者，应立即中止肝脏损害药物，并予以护肝治疗。酒精性或脂肪性肝病所致，应禁酒、合理饮食配合运动减肥，予以降脂护肝治疗。自身免疫性肝病，在确诊后予以强的松或与秋水仙碱联合治疗。妊娠期胆汁淤积者，应密切观察肝功，妊娠晚期可手术提前中止妊娠。2促进胆汁分泌与排泄熊去氧胆酸(UDCA)是目前用于治疗淤胆的主要药物，该药治疗机制并不完全清楚。临床实践表明可增
18、加胆汁的分泌和保护肝细胞膜，对于部分肝内胆管结石、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎有较好的疗效。苯巴比妥可提高肝细胞内结合反应和增加胆汁分泌谷胱甘肽而加快胆汁流动。S-腺苷-L-蛋氨酸可提高细胞膜 ATP酶活性。激素的使用对大多数胆汁淤症患者的疗效是肯定的，但在临床使用时须防止由于病毒激活产生的严重后果，例如在乙型肝炎病毒感染者须在有效抗病毒治疗情况下方可试验性投与激素，并密切观察。3对症治疗发生瘙痒时可使用消胆胺、腺苷甲硫氨酸治疗。此外，研究认为使用阿片受体拮抗剂可阻断瘙痒。静注纳洛酮和口服纳美芬均有较好疗效，但后者可出现停药依赖症状。视情况对慢性胆汁淤积患者补充维生素A、D 等。4胆
19、管介入与外科治疗可通过经皮肝穿刺(PCT)、逆行胰胆管造影(ERCP)等技术置人支架或导管，引流胆汁，可改善部分疾病症状；肝外阻塞性疾病常须外科手术干预。此外，对于终末期胆汁淤性疾病，肝脏移植是唯一有效治疗手段，对良性终末期肝病常可获得治愈效果，但供体严重短缺和费用高昂难以接受。胆汁淤积性疾病是临床上常见且重要的一类的肝胆疾病，也是引起黄疸的最主要原因。目前，对其病因和发病机制均不清楚，因而常导致诊断困难或误诊，从而带来治疗上效果不满意甚至“无药可治” 。尽管肝移植提供了困境中的希望，毕竟是无奈和痛苦的选择。因而，未来的工作是进一步了解胆汁生成机制及调节因素，据此寻找新策略以最大限度地降低胆流中断的产生及其造成的影响。
