1、CKD患者血压管理的问题与争议,查 艳,高血压指南的历史沿革,1977,2003,JNC1JNC7,2007,2010,2012,2013,2014,2017,2018,2003ESH/ESC,2007ESH/ESC,2013ESH/ESC,2018ESH/ESC,JNC8,2013AHA/ACC,2017AHA/ACC,CHEP每年更新一次,1999CHEP,2018CHEP,2005中国,2010中国,2015中国,2018中国,美国,欧洲,加拿大,中国,Clinical Trials Involving Hypertension,N Engl J Med 2016;375:1756-66
2、 (PMID: 27806228),2017 AHA高血压临床实践管理指南,1.Go AS,et al.Hypertension. 2014 Apr;63(4):878-85. 2.James PA,et al.JAMA. 2014 Feb 5;311(5):507-20.3.Whelton PK, et al. 2017 High Blood Pressure Clinical Practice Guideline,2018ESC/ESH高血压指南,2018中国高血压防治指南,目 录,2,1,7,Worldwide trends in blood pressure from 1975 to
3、2015,Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):37-55.,We pooled 1479 studies,191 million adults. Global age-standardised BP 127/78.7mmHg for men; 122.3/76.7mmHg for women Global age-standardised prevalence of raised BP 24.1% in men and 20.1% in women The number of adults with raised BP increased from 594 millio
4、n in 1975 to 113 billion in 2015,最新国内肾脏病合并高血压患病率调查数据,2015年中国AKI患病率调查数据共纳入2223230例患者AKI患病率：7.0%，检出率2%高血压合并急性肾脏病：42%,Lancet 2015; 386: 146571,最新国内肾脏病合并高血压患病率调查数据,The Lancet. 2012 ,379(9818):815-822,2012 中国CKD患病率调查数据共纳入50550例患者CKD患病率：10.8%高血压合并慢性肾脏病：61.02%,Prevalence and Awareness of HTN in CKD,Advance
5、s in Chronic Kidney Disease, Vol 22, No 2 (March), 2015: pp 88-95,高血压是导致终末期肾脏病的重要原因,http:/kidney.niddk.nih.gov/,美国终末期肾脏病的原因,J Am Heart Assoc. 2018;7:e008888.,38 276 adults from the NHANES48.4% in 19992000 to 45.4% in 20152016.,不同国家透析患者高血压的患病率（DOPPS4）,DOPPS annual report 2012,DOPPS (April 2018),高血压的患
6、病率高、控制率低,我国成年人高血压总患病率为29.6%。我国高血压知晓率、治疗率和控制率依次为42.6%、34.1% 和9.3%。,Am J Hypertens.2014,27:1355,中国因高血压死于慢性肾病、心血管疾病和糖尿病三大疾病的死亡负担居于世界首位,Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Aug;2(8):634-47,因高血压死于三大疾病的死亡人数排名前十位国家：,中国、印度、俄罗斯、美国由于人口基数大
7、和（或）疾病死亡率高，位居榜单前四位。1980-2010年，中等收入国家（如印度尼西亚）逐渐取代高收入欧洲国家（如英国）居于榜单前列。,全球代谢性危险因素与慢性病负担协作组对高血压、高血糖、高血脂和高体质指数（BMI）四种代谢性危险因素近30年来在全球慢性病负担中的作用进行了综合阐述。研究者采用贝氏多层次模型（Bayesian hierarchical model），对来自全球187个国家25岁以上人群的近千份数据进行了汇总分析。,H型高血压 - 中国高血压特征,中国 vs 美国 叶酸严重缺乏 20-60% vs 0.06% MTHFR TT基因型频率高 25% vs 1-12%,中国六个城市
8、（北京、沈阳、哈尔滨、上海、南京、西安）H型高血压发病率75%-80.3%。,N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16,Clinical trail on Hypertension,2017-2018 456 items,Pubmed on Hypertension,目 录,2,1,7,高血压的发病机制,盐和容量增加 RAAS系统活性增加 交感神经系统兴奋性增高 血管活性物质改变 EPO的应用 SHPT(细胞内Ca2+ ),慢性肾脏病导致高血压的机制,Peixoto AJ, et al. Curr Hypertens Rep. 2013 ;15(2):
9、89,功能肾单位减少致钠排泄障碍，血压增高是引起压力性利尿的必要机制肾功能正常的慢性肾脏病患者高血压患病率也较高（25%-61%）肾脏的结构异常通过活化RAS和交感神经导致高血压,肾-脑RAS轴活化导致盐敏感高血压,The braingutkidney axis hypothesis for hypertension and CKD,目 录,2,1,7,James PA,et al.JAMA. 2013 Dec 18.,高血压合并CKD患者血压靶目标值,2018ESH/ESC,高血压与死亡率的关系,Kovesdy CP, et al. Ann Intern Med. 2013;159,233,
10、当对收缩压与舒张压进行单独研究时发现，两者均与死亡率呈U型关联，较低和较高水平的SBP和DBP都与死亡率明显相关,研究结果：高危高血压患者可以从强化降压治疗获益,主要终点事件显著下降25% 全因死亡显著下降27%,P0.001,P=0.003,N Engl J Med. 2015 Nov 26;373(22):2103-16.,备注：主要终点事件包括心肌梗死、其他ACS、卒中、心力衰竭、心血管死亡强化降压组，收缩压目标值120 mmHg；标准降压组，收缩压目标值 140 mmHg,强化降压组与标准治疗组相比（121.5 vs 134.6 mmHg）,强化降压减低14%的心血管事件发生,Lanc
11、et. 2016 Jan 30;387(10017):435-43.,强化降压的肾脏风险事件无显著差异,Lancet. 2016 Jan 30;387(10017):435-43.,Proteinuria,American Journal of Hypertension, 2015,28(9), 11501156.,This study showed that a difference in SBP is independently associated with a rapid eGFR decline in the general Japanese population, and that
12、 the association of SBP on the decline of renal function was greater in subjects with proteinuria compared with those without proteinuria.,a nationwide database of 141,514 subjects who participated in the annual “Specific Health Check and Guidance in Japan” checkup in 2008 and 2010.,Systolic blood p
13、ressures at baseline and the 2-year change in the eGFR.,Classification of hypertension stages according to blood pressure levels, presence of cardiovascular risk factors, hypertension-mediated organ damage, or comorbidities,Type 2 Diabetic Kidney Disease,Current Hypertension Reports (2018) 20:64,AIP
14、RD Study Group. Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensinconverting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 2003;139:244252.,Impact of achieved blood pressures on mortality risk and end-stage renal disease among a
15、 large, diverse hypertension population. J Am Coll Cardiol 2014;64:588597,Hyperhomocysteinemia,A total of 460 (44.14%) CKD patients had H-type hypertension.,J Clin Hypertens (Greenwich). 2016:110,Multicenter maintenance hemodialysis patients Cohort in Guizhou (n=2316),MHD患者血压变异率VIM与PEW的关系,Pediatric
16、Research,2017.doi: 10.1038/pr.2017.293.,透析患者BPV受透析间期体质量增长率、透析前收缩压、贫血及继发性甲旁亢影响，与握力相关。,目 录,2,1,7,高血压合并CKD的治疗决策,高血压合并CKD患者降压药物的选择去肾动脉交感神经术透析及CKD并发症的处理高血压合并CKD治疗的新靶点,高血压合并CKD患者降压药物的选择,James PA,et al.JAMA. 2013 Dec 18.,首先使用对CKD最有利的药物-AECI或ARB 大多数抗高血压方案中应包括利尿剂选择长效降压药（如：CCB）多种降压药联合应用,Drug treatment strateg
17、y for hypertension and CKD,2018ESC/ESH高血压指南,N Engl J Med. 2013 Nov 14;369(20):1892-903.,ACEI 联合 ARB 降低尿蛋白,1993年建立六万人的慢性疾病研究队列,1994年开展高血压的遗传流行病研究,1998年开展ACEI类药物的基因组学研究,Idea,Drug,数百位科研工作者15 年心血，数亿元前期投入,创新发现阶段,探索开发阶段,正式开发阶段,0,15,5,10,2001年 依叶临床前研究,2004年依那普利合并叶酸治疗高血压的临床流行病研究,2006年：在“新英格兰医学杂志”发表文章证实安全性,2
18、005年高血压/Hcy与脑卒中风险前瞻性研究的病例对照分析,2005年依叶治疗高血压的临床试验研究,2007年：在“柳叶刀”发表文章确认疗效,2008年3月依叶获SFDA批准上市,2008年5月-2015年启动20,000人的大型随机对照双盲上市后研究中国脑卒中一级预防研究(CSPPT),马来酸依那普利叶酸片-H型高血压首选基础用药,Hcy激活RAAS系统,Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 4958,ACEI + 叶酸,JAMA Intern Med. doi:10.1001/jamainternmed.2016.4687,延缓肾功能下降 44%,CCB：氨氯地
19、平加量至10 mg降压效果更优,结果发现，亚洲人群中络活喜 从5 mg加量至10 mg，与应用5mg相比， 可以显著降低SBP和DBP，分别下降13.3/9.2mmHg,2013年，Kazuomi Kario等对两项亚洲III/IV期开放试验进行了回顾性分析，在轻中度高血压人群中对络活喜从5 mg加量至10 mg的降压效果进行了量化，并对安全性进行了观察。,Vascular Health and Risk Management 2013:9 695701.,Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. ;13(Suppl 1):67-72,氨氯地平 平稳有效控制2
20、4小时血压,开放、交叉对照研究，共40名轻中度高血压患者接受起始剂量络活喜5 mg / 天或硝苯地平控释片30mg/天，如治疗2周后血压未达标（舒张压90mmHg或较基线降低10%以上），将剂量加倍。治疗期12周，应用24h动态血压监测评估了两药降压效果络活喜组90%的患者最终加量至10 mg/d,氨氯地平控制清晨血压效果好,控制清晨血压升高的根本途径是使用长效降压药物，如长效钙通道阻滞剂或肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂。,VALUE研究显示：氨氯地平降压更平稳 显著降低清晨血压及最后4小时血压,Pedersen OL, et al. J Hypertens. 2007;25(3):707
21、-12,缬沙坦更好,氨氯地平更好,ADVANCED-J研究显示，氨氯地平联合ARB比ARB加量治疗更有效控制糖尿病患者清晨血压,Miyauchi K, et al. Circ J. 2012;76(9):2159-66,研究共纳入263例2型糖尿病合并难治性高血压患者，随机分为氨氯地平联合ARB组（n=131）和ARB加量组（n=132），观察1年后患者清晨血压的变化。结果显示，氨氯地平联合ARB比ARB加量更有效控制高血压患者清晨血压。,氨氯地平联合ARB组,ARB加量组,Rahman M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7(6):989-1002,A
22、LLHAT研究显示：氨氯地平平稳控制血压，显著延缓eGFR下降,ALLHAT研究为随机双盲、活性药物对照研究。入选患者为55岁以上合并危险因素的高血压患者，其中氨氯地平组治疗9048人，剂量为2.5-10mg/d，氯噻酮组治疗15255人，剂量为12.5-25mg/d，赖诺普利组治疗9054人，剂量为10-40mg/d下图是ALLHAT研究中对比第6年氨氯地平组、氯噻酮组与赖诺普利组患者肾功能的结果，结果显示，与氯噻酮组相比，氨氯地平组显著延缓eGFR下降,6年时氯噻酮组eGFR,6年时氨氯地平组eGFR,6年时赖诺普利组eGFR,基线eGFR 90,基线eGFR 60-89,基线eGFR 6
23、0,P0.001,P0.001,P=0.001,eGFR(mL/min/1.73 m2),eGFR: 肾小球滤过率,mL/min/1.73m2,P0.05,氨氯地平联合治疗显著减少蛋白尿,0,-2.5,-5,-500,-750,-1000,-1250,蛋白尿改变值（mg/d）,缬沙坦,氨氯地平+缬沙坦,P0.01,0,-10,-20,-30,-40,-50,氨氯地平组,利尿剂组,蛋白尿自基线变化（%）,108例糖尿病肾病1期伴高血压患者，观察降压治疗对肾脏指标的影响。氨氯地平联合ARB较ARB单药显著减少蛋白尿。,本研究为回顾性研究，观察ARB单药治疗血压不达标的慢性肾病伴高血压患者，加用氨氯
24、地平或利尿剂对肾病的影响。结果显示，氨氯地平组显著减少尿蛋白。,Yilmaz MI, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:117481Takenaka T, et al. Clin Exp Hypertens. 2011;33(4):210-5,高血压合并CKD的治疗,高血压合并CKD患者降压药物的选择去肾动脉交感神经术透析及CKD并发症的处理高血压合并CKD治疗的新靶点,肾交感神经激活效应 高血压、心力衰竭的进展 肾素释放 RAAS过度激活肾小管重吸收增加 水钠储留 肾血管收缩 肾血流减少兴奋交感中枢 全身交感激活,Prog Cardiovasc Dis
25、, 2009, 52(3): 243-248. Am J Cardiol, 2010, 105(4): 570-576.,2013年ESH公布的指南将RDN术治疗难治性高血压列为IIb类适应症,指南推荐,法国高血压学会于2012年发布专家共识，推荐RDN术用于难治性高血压病人,奥地利高血压学会于2012年发布专家共识，推荐RDN术用于难治性高血压病人,J Am Heart Assoc. 2013 Oct; 2(5): e000375.,Am J Physiol Renal Physiol. 2015 Oct 1; 309(7): F583F594.,去肾动脉交感神经术通过抑制DC细胞和T细胞活
26、化，减弱Ang II诱导高血压及肾脏炎症,Circ Res. 2015 Aug 28; 117(6): 547557.,高血压合并CKD的治疗,高血压合并CKD患者降压药物的选择去肾动脉交感神经术透析及CKD并发症的处理高血压合并CKD治疗的新靶点,高血压,难以耐受,透析低血压难以耐受,血压正常,正常,升高,高血压合并透析的处理,CKD及透析患者降压药剂量应用,王海燕，肾脏病学（第三版）2008年,高血压合并CKD的治疗,高血压合并CKD患者降压药物的选择肾脏去交感神经治疗透析及CKD并发症的处理高血压合并CKD治疗的新靶点,RAAS系统：肾素（原）受体，血管肽酶抑制剂 （ACE2, NEP,
27、 ECE-1），醛固酮合酶抑制剂，儿茶酚胺肽酶（ renalase）基因治疗疫苗 PMD3117（Ang I），Cyt006（Ang II）非药物治疗：控制呼吸（10次），激活压力感受器调节肠道微生物菌群,高血压合并CKD治疗的新靶点,不同模式血液净化治疗高血压,血液透析血液透析滤过血液灌流CRRT.,小 结,中国CKD患病率为10.8%，CKD患者高血压发病率61.2%（H型高血压44.1%）；全国高血压发病率为29.6%，血压控制率及知晓率极低。高血压合并CKD患者首选首先使用对CKD最有利的AECI或ARB，CCB宜选用长效降压制剂，注意肾功能对降压药物的影响及血液净化过程中降压药物剂量的调整。调节肠道微生物菌群及不同模式血液净化治疗等方式是高血压合并CKD患者治疗的新靶点。,致谢 （排名不分先后）,贵州医科大学附属医院 贵医附属白云医院贵州省中医院贵阳市第一人民医院贵阳市第二人民医院遵义市第一人民医院,黔东南州人民医院 贵州省418医院贵州省中西医结合医院贵航三OO医院 贵州省第二人民医院,致谢,
