1、AL型系统性淀粉样变性的诊治,任贵生2016-08-04,梅奥诊所肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识,定义,由于淀粉样纤维（一种细胞外异常折叠蛋白）的聚集引起器官和组织损伤所导致的一类疾病，可以侵犯任何器官根据淀粉样纤维前体的不同，共有20余种亚型，其中14种可引起系统性病变,淀粉样变性的分型,AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性：Mayo Clinic报道：经年龄和性别校正后的发病率为8.9/百万人/年；1999年英国国家卫生服务（NHS）部门委托国家淀粉样变性中心（NAC）进行淀粉样变性流行病学调查，研究结果于2013年发表于British Journal of
2、Haematology,背景,British Journal of Haematology, 2014;99(2),209-221.,Haematologica, 2014;99(2),209-221.,背景,指南的发表情况,诊治思路,1）怀疑淀粉样变性的可能2）明确淀粉样物质的存在3）进行淀粉样蛋白的分型4）评估受累范围和程度5）危险分层6）选择治疗方案7）评估血液学和器官反应,怀疑淀粉样变性的可能临床表现,心功能不全及心律失常，心电图广泛低电压，超声提示心室壁增厚蛋白尿及肾功能不全，严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿，慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小低血压，尤其是直立性低血压手足麻木等肝功能异常，
3、AKP升高，肝大,明确淀粉样物质的存在,进行淀粉样蛋白的分型,免疫组化/荧光,以抗原、抗体反应为基础操作简便、快捷成功率为65-87,Picken MMNew insights into systemic amyloidosis：the importance of diagnosis of specific typeCurr Opin Nephrol Hypertens，2007，16(3)：196-203,免疫组化/荧光,基因检测,有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率,质谱（Mass Spectrometry，MS）,Laser capture microdissection（LMD）,沈恺妮
4、.利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进行系统性淀粉样变性分型,研究背景,评估受累范围和程度,由于出血的风险，不推荐进行多器官的活检。而应该通过一个部位的活检明确诊断，再通过非侵袭性的方法全面评估受累的范围和程度。,Julian D. Gillmore.Guidelines on the diagnosis and investigation of AL amyloidosis.,评估受累范围和程度,评估受累范围和程度,评估受累范围和程度,Gertz MA, Comenzo R, Falk RH, et al. Definition of organ involvement and trea
5、tment response in immunoglobulin light chain amyloidosis (AL): a consensus opinion from the 10th International Symposium on Amyloid and Amyloidosis, Tours, France, 18-22 April 2004. Am J Hematol, 2005, 79(4): 319-328.,评估受累范围和程度,图a：AL型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于骨骼、肝脏和脾脏图b：AA型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于脾脏、肾脏和肾上腺,血清淀粉
6、样P成分(SerumamyloidPcomponent，SAP)存在于所有类型的淀粉样沉积物中，SAP扫描可以评估受累的范围和程度,Philip N. Hawkins. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2002, 11:649-655,危险分层,对AL型系统性淀粉样变性患者而言，心脏受累的程度对预后的影响是最大的与超声心动图相比，心肌标志物的可重复性更佳，同时便于检查、费用
7、较低，因此更适合用来对患者的预后进行评估有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响,危险分层,危险分层（Dispenzieri et al. 2004）,Stage ：N端前脑钠肽39pmol/L且肌钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为26.4个月Stage ：N端前脑钠肽39pmol/L或肌钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为10.5个月Stage ：N端前脑钠肽39pmol/L且肌钙蛋白T0.035ug/L。中位生存期为3.5个月,危险分层（ Kumar et al. 2012）,NT-proBNP 1,800pg/mL计为1分，反之为0分肌钙蛋白T 0.025ng/mL计为1分
8、，反之为0分差值轻链（疾病相关和无关的血轻链水平的差值，dFLC）180mg/L计为1分，反之为0分3个得分相加，总分0-3分对应分期为I-IV期，中位OS分别为94.1、40.3、14和5.8个月,危险分层（李婷等，尚未发表）,细胞遗传学与预后（MM）,Suzanne R,blood,2001,细胞遗传学与预后（AL）,Tilmann B,blood,2008,细胞遗传学与预后（AL）,Alan H.B,Haematologic,2009,细胞遗传学与预后（AL）,Bochtler T,Amyloid,2014,细胞遗传学与预后（AL）,细胞遗传学与预后（AL）,Warsame R,Bloo
9、d Cancer J, 2015,细胞遗传学与预后（AL）,13号染色体的缺失预示更好的OR，但与OS无关，t(11,14)与OR和OS均无关，FISH异常的预后价值不明确,治疗目标,总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器官缓解，总体生存期也越长。但是很多患者身体虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗的收益可能会被部分抵消最新达成共识的治疗目标是：在无严重的治疗相关毒性的前提下，至少达到VGPR（dFLC40mg/L）或dFLC至少降低90%,Kaufman GP, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Kinetics of
10、 organ response and survival following normalization of the serum free light chain ratio in AL amyloidosis. Am J Hematol, 2015, 90(3): 181-186.,临床试验,只要条件允许，患者应于有条件的单位加入临床试验！,治疗步骤,ASCT的疗效和安全性,在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白定量进行了配对的病例对照研究中，移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89% vs.71%，81% vs.55%和77% vs
11、.41%。梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入1996-2009年间接受ASCT的患者（n=410），第二项纳入2009-2011年间接受ASCT的患者（n=89）。在第一项研究中，100天内的TRM为10.5%（43/410），而第二项研究中仅为1.1%（1/89）。,Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor
12、 for survival. J Clin Oncol, 2001, 19(14): 3350-3356.Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Refinement in patient selection to reduce treatment-related mortality from autologous stem cell transplantation in amyloidosis. Bone Marrow Transplant, 2013, 48(4): 557-561.,适应征,对年龄70岁，体能状态评分（ECOG）2，肌钙蛋白T20
13、0mg时，出现一过性输液反应，12小时后出现轻度头痛、潮红、血压波动、恶心、腹泻等通过改变体位、延长给药时间、分次给药等方式即可缓解,全身反应,疗效,疗效,在3例通过123I-SAP闪烁扫描等其他方法证实肝脏淀粉样沉积物显著减少的患者中（8、9、13），可以观察到ECV大大减少没有观察到心脏、脾脏ECV的变化,疗效,一例通过宫颈淋巴结活检确诊淀粉样变性的患者（13） ，淋巴结直径从治疗前约5cm下降到了约1cm1例肝脏无受累的患者（12），治疗前后尿蛋白和肾功能无变化，但123I-SAP闪烁扫描发现肾脏淀粉样沉积物减少,疗效,部分患者基线状态下肝酶升高，这样的患者中有5例在用药后发生C3的下降
14、和CRP、SAA的上升，他们的肝酶在治疗后全部发生下降,局限,1期临床试验最大剂量仅为13.1mg/kg,机制,AA型淀粉样变性动物模型中，相对于野生型的大鼠，抗SAP抗体在C3缺陷和C1q缺陷的大鼠中清除淀粉样沉积物的效果较差补体缺陷的大鼠接受治疗后残存的淀粉样沉积物较未接受治疗的大鼠更加“碎片化”抗体在C3缺陷的大鼠中所起的效果比在C1q缺陷的大鼠中要差在使用氯膦酸二钠脂质体使巨噬细胞失去活性后，抗体无法发挥作用,Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE
15、.,机制,Antibodies to human serum amyloid P component eliminate visceral amyloid deposits. NATURE.,NCT01707264,Phase 1/2, Open Label, Dose Escalation Study of NEOD001 in Subjects With Light Chain (AL) Amyloidosis,2015美国临床肿瘤学会（ASCO2015）,NEOD001：靶向错误折叠蛋白的单克隆抗体推荐用法：24mg/kg/28d效果：14名可用于评估心脏标志物的患者中，50%达到心脏缓
16、解标准；14名用于肾评估的患者中，43%达到肾缓解标准不良反应：27名患者接受209次输注，未发生死亡和药物相关严重不良反应，最常见的不良反应为疲劳、咳嗽和呼吸困难,NCT02312206,The VITAL Amyloidosis Study, a Global Phase 3, Efficacy and Safety Study of NEOD001 in Patients With AL Amyloidosis (VITAL),血液学反应标准,Comenzo et al.(2012) Consensus guidelines for the conduct and reporting of clinical trials in systemic light-chain (AL) amyloidosis. Leukemia, 26, 23172325.,器官反应标准,Thank You！,
