1、神经-肌肉接头疾病,神经病学教研室 2019年7月13日,概述 重症肌无力,概 述,初步了解神经-肌肉接头的结构、生理功能。,生理学,神经-肌肉接头 (neuromuscular junction, NMJ)疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病。电冲动从神经轴突传到突触前膜，引起钙离子内流，使突触囊泡释放乙酰胆碱(Ach)，其中1/3与突触后膜上的乙酰胆碱受体(AchR)结合，产生终板电位，当达到一定幅度时可引起肌肉收缩， 1/3分子被胆碱酯酶(AchE)破坏，其余1/3则被再摄取，准备再一次释放。上述各环节出现障碍均引起疾病。,发病机制,本组疾病的发病机制涉及不同的环节重症肌无力：体内产生乙酰
2、胆碱受体抗体(AchR-Ab)，使AchR受损或减少；有机磷中毒：AchE活力过度抑制，Ach作用延长，产生去极化传递障碍；Lambert-Eaton综合征与氨基甙类药物中毒：Ach合成与释放障碍；肉毒杆菌中毒与高镁血症：阻碍Ca进入神经末梢；美洲箭毒：与AchR结合，阻断Ach与AchR的结合。,重症肌无力,掌握MG的病变部位及机制。掌握MG的临床特点、诊断、治疗。掌握Osserman分型。掌握重症肌无力危象的定义、分类以处理。了解MG的病因。,概述,重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是AchR-Ab介导的，细胞免疫依赖及补体参与的NMJ处传递障碍的自身免疫性疾病。病变
3、主要累及NMJ突触后膜上的AchR。临床特征为部分或全身骨骼肌易疲劳，呈波动性肌无力，具有活动后加重、休息后减轻和晨轻暮重等特点。 MG发病率为820/10万，患病率约为50/10万。,病因与发病机制,目前MG的发病机制较为明确但其病因仍不完全清楚。遗传因素：MG的发病具有遗传易感性，我国主要与HLA-DR9有关。胸腺异常： MG患者中，约80%有胸腺异常增生1015%的合并胸腺瘤， 行胸腺切除后可使70%以上的MG患者症状改善。胸腺中有表面载有AchR的“肌样细胞”，在某些特定的遗传素质个体中，由于病毒或某些特异性因子感染了胸腺，刺激机体产生了AchR抗体。自身免疫应答感染,病理,最突出的改
4、变在NMJ处，电镜下见突触后膜皱摺减少，突触后膜平坦，突触间隙增宽，AchR密度减少。免疫电镜可见残余的突触皱褶中有抗体和免疫复合物存在。肌肉本身的变化不是很明显。50%的病例肌肉有淋巴细胞浸润，灶性肌坏死。,临床表现,任何年龄组均可发病，成双高峰，2040岁与4060岁。诱因：感染、精神创伤、过劳、妊娠、分娩等。起病方式：潜隐性或亚急性发病。症状特征：受累肌肉病态疲劳，活动后加重，休息后减轻，晨轻暮重波动性变化。首发症状：常为非对称性眼外肌麻痹，表现上睑下垂或/和复视，眼内肌不受影响。,图1,临床表现2,眼外肌、面肌、咀嚼肌、延髓肌、颈肌、四肢肌均可累及，严重者可累及呼吸肌，相应的肌肉受累出
5、现相应的功能障碍表现，平滑肌和膀胱括约肌一般不受累。MG危象：指呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。病程：少数发病后23年内自然缓解，大多数迁延不愈，少数呈暴发起病。,临床分型,据Osserman分型型：眼肌型(15-20%)：限于眼外肌受累。A型：轻度全身型(30%)：无明显咽喉肌受累。B型：中度全身型(25%)：有明显咽喉肌无力症状但呼吸肌受累不明显。型：急性重症型(15%)：危重，进展迅速，常出现MG危象，死亡率高。型：迟发重症型(10%)：病程2年以上，由、 A、 B发展而来，常合并胸腺瘤，预后差。 ：肌萎缩型,辅助检查,AchR-Ab检测：阳性
6、率较高。肌肉电生理检查：重复电刺激阳性。胸腺：X线或CT。,图2,图3,诊断,根据病变主要侵犯骨骼肌、症状的波动性及晨轻暮重的特点、服用抗胆碱酯酶药物有效。疲劳试验(Jolly试验)：重复动作30次或维持特定姿势2min。新斯的明试验：11.5mg新斯的明肌注，2040min肌力明显改善为阳性。重复电刺激试验：低频及高频，动作电位波幅均递减10%为阳性。AchR-Ab滴度测定：特异性达99%，但滴度正常不能排除MG。,图4,鉴别诊断,Lambert-Eaton综合征：肉毒杆菌中毒、有机磷中毒、蛇咬伤：有明确的病史。肌营养不良、多发性肌炎等。,表1,胸腺治疗,胸腺切除：适用于合并胸腺瘤患者；伴胸
7、腺肥大和高AChR抗体效价着；年轻女性全身型；对抗胆碱酯酶药物反应不满意者。疗效常于数年后显现，约80%有效，且持久。但症状严重患者一般不宜手术。胸腺放疗：对不适合做胸腺切除者可行胸腺深部60Co,药物治疗1,抗胆碱酯酶药：溴吡斯的明，60mg，tidqid，仅改善症状，不能影响疾病进程，暂时性使用，一般眼肌型不用。皮质类固醇：常规疗法，大剂量冲击，缓慢减量，小剂量维持。因用药早期肌无力可能加剧甚至出现危象，故应警惕。注意其副作用：Cushing综合症、高血压、糖尿病、胃溃疡、骨质疏松等。,药物治疗2,免疫抑制剂：适用于对皮质类固醇不敏感、依赖或不能应用者。常用环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素A等。
8、注意其骨髓抑制以及肝、肾功能损害等副作用。注意事项：忌用影响神经-肌肉接头传递功能的药物：如氨基类抗生素、肌松剂、奎宁、奎尼丁、青霉胺、心得安、苯妥英钠、四环素等。,其他治疗,血浆置换：适用于病情急骤恶化、肌无力危象患者或胸腺切除术前处理。症状缓解快，疗效可持续数日至数月，但费用昂贵。一般2000ml/次，隔日一次，每疗程34次。免疫球蛋白：适用于各种MG危象。0.4g/kg.d，连用35天。较血浆置换简单易行，价格昂贵。,危象的分类,分为肌无力危象、胆碱能危象、反拗性危象三种：肌无力危象：最常见，因抗AchE药物用量不足引起，新斯的明试验可证实。肺部感染或大手术后常诱发。胆碱能危象：因抗Ac
9、hE药过量所致，无力伴肌束震颤、多汗、流涎、腹痛、瞳孔缩小等，类似于有机磷中毒表现，新斯的明试验无效或加重。反拗性危象：对抗AchE药不敏感所致，新斯的明试验无反应。,危象处理,综合处理：保持呼吸道通畅，加强排痰，防止窒息，必要时气管切开，辅助呼吸。防治肺感染、酸碱失衡、电解质紊乱等并发症。,危象处理2,各类型危象的相应处理：肌无力危象：加大抗AchE药物用量，维持呼吸，保持呼吸道通畅，一般不需要气管切开。胆碱能危象：立即停用抗AchE药物，维持呼吸，必要时气管切开，辅助呼吸。输液维持加快药物代谢，待药物排出后重新调整剂量或改用其他疗法。反拗性危象：停用抗AchE药物，维持呼吸，必要时气管切开，辅助呼吸。输液维持，待对抗AchE药敏感性恢复后重新应用或改用其他疗法。,预后,大多MG患者药物治疗可有效控制，常死于吸入性肺炎等呼吸系统并发症。,眼睑下垂,低频波幅递减(5HZ, 右面神经),重复电刺激,胸部CT(纵隔窗),胸腺瘤,注射前,注射后,MG与Lambert-Eaton综合征的鉴别,
