1、,肿瘤与遗传,基础医学院 病理生理学教研室,遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征,肿瘤的家族聚集现象,肿瘤与染色体异常,染色体异常在肿瘤发生中的意义,肿瘤的遗传易感性,遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征,遗传性肿瘤,遗传性肿瘤综合征,遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征,*符合孟德尔遗传方式的肿瘤,遗传性肿瘤,按常染色体显性遗传方式传递,肿瘤是基因突变的唯一表现,*遗传性肿瘤特点,常为双侧或多发 发病年龄早 遗传方式为AD,*遗传性肿瘤及其发病情况,肿瘤名称 发病部位 发病率 遗传方式,视网膜母细胞瘤,视网膜,1/1.52.8万幼儿,AD,Alternative titles; symbols RBRB1 GENE
2、, INCLUDEDp105-Rb, INCLUDEDOSTEOSARCOMA, RETINOBLASTOMA-RELATED, INCLUDEDGene map locus 13q14.1-q14.2TEXTDESCRIPTION,RB基因,编码产物与细胞周期密切相关,G1晚期磷酸化, 使细胞进入S期,抑制转录因子c-fos和c-myc表达,突变时, 导致增殖的负调节作用减弱.,RBRB,正常人， 纯合子,Germline mutation,RBrb,杂合子,Somatic mutation,rbrb/rb,纯合子/半合子,抑癌功能丧失,遗传性肿瘤及其发病情况,肿瘤名称 发病部位 发病率 遗
3、传方式,视网膜细胞瘤神经母细胞瘤,视网膜 神经组织,1/1.52.8万幼儿1/万活婴,ADAD,遗传性肿瘤及其发病情况,肿瘤名称 发病部位 发病率 遗传方式,视网膜细胞瘤神经母细胞瘤Wilms瘤,视网膜神经组织肾脏,1/1.52.8万幼儿1/万活婴1/万活婴,ADADAD,Alternative titles; symbols NEPHROBLASTOMAGene map locus 13q12.3, 11p13, Xq26,DESCRIPTION Wilms tumor (WT) is one of the most common solid tumors of childhood, occ
4、urring in 1 in 10,000 children and accounting for 8% of childhood cancers.,遗传性肿瘤的发病学,*染色体异常,例,遗传性肿瘤及其发病情况,肿瘤名称 发病部位 发病率 遗传方式,视网膜细胞瘤神经母细胞瘤Wilms瘤嗜铬细胞瘤,视网膜神经组织肾脏肾上腺,1/1.52.8万幼儿1/万活婴1/万活婴1/万,ADADADAD,遗传性肿瘤综合征,*肿瘤只是综合征的一部分,家族性结肠息肉（ FPC ） *极易癌变（90%） *FPC基因定位于5q21,型神经纤维瘤（ NF1 ） *少数恶变 *NF1基因定位于17q11.2,遗传性肿瘤
5、综合征,癌前疾病, 有转为恶性肿瘤的倾向,伴有其它病变和症状,常染色体显性方式传递,家族性结肠息肉（ FPC ）,病变局限于结肠和直肠,息肉为腺瘤性, 可恶变为癌,致病基因为APC, 定位于5q21-q22,Official Symbol APC and Name: adenomatous polyposis coli Homo sapiens Other Aliases: BTPS2, DP2, DP2.5, DP3, GSOther Designations: adenomatosis polyposis coli tumor suppressorChromosome: 5; Locati
6、on: 5q21-q22Annotation: Chromosome 5, NC_000005.8 (112101483.112209835)MIM: 611731GeneID: 324,http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez,Gardner 综合征,肠道多发性息肉伴发胃肠道外肿瘤,息肉有恶性倾向,常染色体显性遗传, 受累基因定位于2q14.3-2q21.3,Peutz-Jegher综合征,小肠多发性息肉伴粘膜与皮肤色素沉着,息肉为错构瘤, 可演变为腺瘤和癌.,致病基因为STK11,Official Symbol STK11 and Name: seri
7、ne/threonine kinase 11 Homo sapiens Other Aliases: LKB1, PJSOther Designations: polarization-related protein LKB1; serine/threonine kinase 11 (Peutz-Jeghers syndrome); serine/threonine protein kinase 11Chromosome: 19; Location: 19p13.3Annotation: Chromosome 19, NC_000019.8 (1156798.1179434)MIM: 6022
8、16GeneID: 6794,(http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez),Karuman P, Gozani O, Odze RD, Zhou XC, Zhu H, Shaw R, Brien TP, Bozzuto CD, Ooi D, Cantley LC, Yuan J.,The Peutz-Jegher gene product LKB1 is a mediator of p53-dependent cell death.,Mol Cell. 2001 Jun;7(6):1307-19,Here, we investigate the mecha
9、nism and function of LKB1, a Ser/Thr kinase mutated in Peutz-Jegher syndrome (PJS). We demonstrate that LKB1 physically associates with p53 and regulates specific p53-dependent apoptosis pathways. LKB1 protein is present in both the cytoplasm and nucleus of living cells and translocates to mitochond
10、ria during apoptosis. In vivo, LKB1 is highly upregulated in pyknotic intestinal epithelial cells. In contrast, polyps arising in Peutz-Jegher patients are devoid of LKB1 staining,肿瘤的家族聚集现象,癌家族（cancer family）,指肿瘤发病率高的家族(20%),G家族,调查过程,调查结果,调查9/10支系的842后代 2个无癌支系 7个高癌支系 患癌者95人（35%）,G家族,图 G家族一个支系的部分系谱,肿
11、瘤发病率：第二代6/10，第三代5/12，平均11/22，男6女5,G家族的肿瘤发病特点,发病率高(35%)发病年龄早(4050)多数为结肠和子宫内膜腺癌男女发病率接近1:1(47:48)垂直传递(72/95双亲之一患癌）,*符合常染色体显性遗传(AD),家族性癌（familial carcinoma）,指一个家族内多个成员患相同的癌,结肠癌1225%有家族史乳腺癌、胃癌等一级亲属发病率为一般人45倍,肿瘤的遗传易感性,指易患肿瘤的倾向性多基因遗传有遗传度的差异,肿瘤发病的种族差异,*许多肿瘤的发病率存在种族差异,肿瘤的遗传易感性,鼻咽癌,在新加坡：,中国人：13.3马来人：3.0印度人：0.
12、4,美华侨：美国人 43:1美华裔：美国人 21:1,在美国：,移居上海广东人：7.1/10万上 海 当 地 居民：2.7/10万,广 东 藉 广 州市民：10.92/10万非广东藉广州市民：3.64/10万,鼻咽癌,染色体不稳定综合征,*一类易患肿瘤和有染色体 易断裂的隐性遗传病,Fanconi贫血,先天性全血细胞减少 先天畸形 皮肤色素沉着 白血病发病率高20倍,Bloom综合征,身材短小、对日光敏感 面部微血管扩张性红斑 免疫功能低下 易患白血病等肿瘤（1/6）,毛细血管扩张性共济失调,小脑性共济失调 头颈部小血管扩张 免疫缺陷 易患各种肿瘤（10%）,着色性干皮病,皮肤色素沉着、萎缩、
13、角化 毛细血管扩张 智力低下 对紫外线敏感(DNA内切酶缺乏) 易患皮肤癌,遗传缺陷与肿瘤的关系,遗传性酶活性异常,遗 传,某些酶异常,容易患肿瘤,例,遗传性酶活性异常,例,芳烃羟化酶(AHH),遗传性酶活性异常,例,遗传性酶活性异常,DNA修复酶缺陷,例,遗传性酶活性异常,遗传性免疫缺陷,遗传性免疫缺陷,免疫监视减弱,染色体病（核型异常）,例,47,XX(XY),+21易患急性白血病（高20倍）,染色体病（核型异常）,例,47,XX(XY),+21易患急性白血病（高20倍）,47,XXY易患男性乳腺癌,遗传在肿瘤发生中作用小结,遗传因素在肿瘤发病中起重要作用少数肿瘤发生遗传因素起决定作用多数
14、肿瘤发生存在遗传易感性作用,肿瘤与染色体异常,肿瘤的染色体异常,数目异常,*非整倍体,亚二倍体：2369 高异倍体：69非整倍体,一个癌细胞的染色体共104条，包括许多异常的染色体,*特点,癌细胞染色体不一致 存在干系 克隆演化,数目异常,缺失 重复 易位 倒位 断裂,结构异常,*标记染色体,一种肿瘤中较多细胞都出现的一种异常染色体,结构异常,Ph1染色体:,*标记染色体,结构异常,见于95%慢粒,t(9,22)(q22; q22),见于Burkitt淋巴瘤,*标记染色体,结构异常,Myc: Ig 基因并置,t(8; 14)(q24; q22),t(2;8)(p12, 24),t(8;22)(q24; q11),临床意义：早诊、鉴别诊断、预后观察,*标记染色体,结构异常,染色体异常在肿瘤发生中的意义,（原发性改变）,（继发性改变）,原发性染色体改变与肿瘤发生,原发性染色体改变与肿瘤发生,The End,
