1、第七章细胞信号转导异常与疾病cell signal transduction and disease,信号转导系统的组成： 接受信号的特定受体 受体后信号转导通路 靶蛋白信号转导系统的作用： 调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等。 异常：肿瘤、心血管病、糖尿病、神经精神性疾病及多 种遗传性疾病有关。研究意义：1、阐明疾病的机制2、开发设计新药3、发展新的治疗方法,第一节 细胞信号转导系统概述,Cellular signal transduction,细胞信号转导指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换,从而影响细胞生物学功能的过程 。,跨膜信号转导,胞外信息
2、分子与膜受体结合，将信息传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的过程。,Transmembrane signal transduction,核受体介导的信号转导Nuclear receptor-mediated signal transduction,信息分子与核受体结合启动靶基因转录的过程。 位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。,受体介导的细胞信号,1.物理刺激或信号：物理信号包括射线、紫外线、光信号、电信号、机械信号(磨擦力、压力、牵张力以及血液在血管中流动所产生的切应力等)以及与环境应激有关的信号，如热刺激、细胞容积和渗透压改变等。
3、2.化学信号又被称为配体(1igand)，它们包括：体液因子，如激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子和细胞因子以及局部化学介质如前列腺素等；气味分子；细胞的代谢产物，如ATP、活性氧等；进入体内的药物、包括细菌毒素在内的毒物等。,G蛋白偶联受体（G protein coupled receptor, GPCR)酪氨酸蛋白激酶型受体（protein tyrosine kinase, PTK)细胞因子受体超家族丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK)死亡受体家族离子通道型受体黏附分子,一、受体介导的信号转导通路,（一）膜受体介导的信号转导通路,1、以GPCR介导的信号转导通路为例,Gs 激活腺苷酸环化酶（A
4、C）Gi 抑制ACGq 激活PLCG12 激活小G蛋白RhoGEF,G蛋白 (G protein),G,真核细胞信号转导模式,非活化型： 、 三聚体结合GDP活化型： 亚基结合GTP，与 亚基分离,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,靶基因转录,CRE,1.腺苷酸环化酶信号转导通路,+,-,CREB: cAMP response element binding protein,如2与肾上腺素受体，毒蕈碱型乙酰胆碱受体（mAchR）和视网膜视紫红质(Rh)受体等,2. 通过Gq蛋白，激活磷脂酶C （PLC）,靶基因 转录,靶蛋白磷酸化,4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2), 三磷酸肌醇(IP3)，二酰
5、甘油(DAG) .,4.G蛋白-其他磷脂酶途径激活PLA2，促进花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生成激活PLD，产生磷脂酸等。,5.激活MAPK家族成员,6.PI-3K-PKB/AKT通路7.离子通道途径,MAPK家族,生长因子,2、受体酪氨酸蛋白激酶通路,50多种跨膜受体组成的超家族，其共同特征是受体胞内区含有TPK，包括胰岛素受体（IGFR），表皮生长因子受体（EGFR）。与配体结合后发生二聚化，激活胞内酪氨酸蛋白激酶区，继而结合含SH2区、PTB、SH3区的蛋白。,3、与PTK连接的受体,GH,Growth hormone receptor signaling through t
6、he JAK/STAT pathway,细胞因子如白介素（IL）、干扰素（INF）及红细胞生成素等的膜受体本身并无蛋白激酶活性，其信号转导是由非受体TPK介导的。,例如INF与受体结合后发生二聚化后，可与胞浆内非受体TPKJAK激酶结合并发生磷酸化，进而与信号转导和转录激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)相结合。STAT中的酪氨酸磷酸化，二聚体转移入核，与DNA启动子的活化序列结合，诱导靶基因的表达，促进多种蛋白质的合成，进而增强细胞抵御病毒感染的能力。,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad
7、4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,Smad6,7,细胞膜,胞浆,核膜,GS,（TGF-）2,（）,4、丝/苏氨酸蛋白激酶型受体,特点：胞内都有丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK)区,5、肿瘤坏死因子（TNF）受体家族,6、离子通道型受体,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),（二）核受体介导的信号转导通路,类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族,（二）核受体介导的信号转导通路,Nuclear receptor-mediated signal tra
8、nsduction pathway,类固醇激素受体位于胞浆，未与配体结合前与热休克蛋白（HSP）结合，处于非活化状态。配体与受体的结合使HSP与受体解离，暴露DNA结合区。激活的受体二聚化并转移入核，与DNA上的激素反应元件（HRE）相结合或与其他转录因子相互作用，增强或抑制靶基因转录；,可逆性的磷酸化调节快速调节靶蛋白的基因表达较为缓慢信号转导系统的网络概念 “交叉对话”,二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式,第二节 信号转导异常发生的环节和机制,一、细胞外信号发放异常,（一）体内神经和体液因子分泌异常增多或减少,（二）病理性或损伤性刺激1、病原体及其产物的刺激2、导致细胞损伤的理化
9、刺激,生物学因素1.通过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起重要作用TLR (Toll-like Receptor) 果蝇中与胚胎发育有关的编码蛋白 TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫有关的同源蛋白跨膜受体 胞外部分：富含亮氨酸重复序列 胞内部分：与IL-1受体相似激活（1） 转录因子NF-KB （2）MAPK家族成员：JNK和p38,二、受体或受体后信号转导异常,（一）受体异常,受体病(receptor disease): 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。,1.受体数量的调节 向上调节 (down regulation
10、): 受体数量增加 受体增敏(hypersensitivity): 在缺乏配体时自发激活或对正常配体反应性增强 向下调节(up regulation ): 受体数量减少 受体减敏(desensitization ) : 细胞对配体刺激的反应性减弱2.亲和力的调节 磷酸化 受体的寡聚化 受体的变构,受体异常与疾病,(Genetic disorders of receptor),1. 遗传性受体病,（一）受体异常,家族性肾性尿崩症,因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起。,性连锁隐性遗传男性儿童发病多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低,遗传性受体缺陷,ADH 的信号转导,Gs,AD
11、H,编码V2受体的基因突变,多尿，烦渴，多饮血浆ADH水平无降低,遗传性受体缺陷,当ADH与受体结合后，经激活Gs增加AC活性，在PKA的催化下，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白向集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内，集合管上皮细胞膜对水的通透性增加，管腔内水进入细胞，并按渗透梯度转移到肾间质，使肾小管腔内尿液浓缩.,雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征,原因和机制：AR减少和失活性突变,AIS可分为：,男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩,遗传性受体缺陷,家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolaemia, FH),因编码LDL受体的基因突变，
12、使细胞表面LDL受体减少或缺失，引起脂质代谢紊乱和动脉粥样硬化。,(1) LDL受体的代谢,(2)表现常染色体显性遗传 LDL受体减少血浆LDL水平升高早发动脉粥样硬化,遗传性受体缺陷,(3) LDL受体突变的类型及分子机制(classes of functional LDL-receptor defects),LDL,Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class,I XII XIII XIV XV X,Endosome,II,III,IV,V,Classification of LDL receptor mut
13、ation,I,受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体,分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有3040%是由于编码Gs的基因突变所致，其特征是Gs的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。,信号转导通路过度激活,如肢端肥大症和巨人症,2. 自体免疫性受体病,(Autoimmune receptor disease),因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。,(1)自身免疫性甲状腺病因抗TSH (thy
14、roid-stimulating hormone，促甲状腺激素)受体的自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。,刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。 如桥本病,自身免疫性甲状腺病,刺激性抗体,刺激性抗体模拟TSH 的作用促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长女性男性甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼,桥本病 (Hashimotos thyroditis),阻断性抗体与TSH受体结合减弱或消除了TSH的作用抑制甲状腺素分泌甲状腺功能减退、黏液
15、性水肿,黏液性水肿(myxedema),(2)重症肌无力(myasthenia gravis),因存在抗n-Ach受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。,受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,机制 (mechanism),肌纤维收缩,受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。,3. 继发性受体异常激素长时间作用或长时间使用某种药物，使相应受体下调，对激素及药物的敏感性降低。,（二）受体后信号转导通路成分异常,霍乱 (Cholera),霍乱毒素选择性催化Gs亚基的精氨酸201核糖化，此时Gs仍可与GTP结合，但GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆性激活状态，不断
16、刺激AC生成cAMP。,(Disorders of multiple signal molecules during diseases),第三节多个环节细胞信号转导障碍与疾病,I型糖尿病-胰岛素依赖型由于胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足。,II型糖尿病非胰岛素依赖型由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛素反应性降低。,糖尿病是由于胰岛素缺乏以及胰岛素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱的综合征。,一、胰岛素抵抗性糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病),胰岛素作用信号转导(signal transduction of insulin),胰岛素受体TPK磷酸化在IRS-1及IRS-2参与下与Grb2和P
17、I3K 结合启动下游信号转导,胰岛素受体底物（IRS-1/2),效应：a.促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上，促进周围组织对糖原的摄取；b.激活糖原合酶;c.使基因表达增强，蛋白合成增加，促细胞增殖.,机制,(1)胰岛素受体异常 受体数量减少 （肥胖患者） 受体与胰岛素的亲和力降低 受体TPK活性降低(2)受体后信号转导异常 IRS-1/2下调 编码PI3K的基因突变,1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子受体的改变某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组
18、织中证实有RTK的组成型激活,二、肿瘤,细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常,细胞的生长负调控机制减弱或丧失,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,Smad6,7,细胞膜,胞浆,核膜,GS,BetalycnEndoglin,（TGF-）2,TGF-途径,（）,高血压左心肌肥厚,促增殖信号增多： 牵张刺激 激素信号：去甲肾上腺素（NE）、血管紧张素11（AngII）、 内皮素-1 （ET-1） 局部体液因子：TGF，FGF参与的信号途径： 细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI-3K通路,GPCR,胞膜,Ca2+,离子通道,Ca2+,IP3,DAG,Gq,PI,PLC,PKC,CA, Ang等,G,R,R,基因表达增加，心肌和血管平滑肌增生,细胞内Ca2+库,Thanks !,
