口服固体制剂片剂生产工艺及技术要点解析.ppt

2013/06,1,口服固体制剂（片剂）生产工艺及技术要点解析,西南药业股份有限公司 陈 彪 二O一五年四月,2019/7/18,2,主要内容,口服固体制剂（片剂）的工艺流程 处方设计思路解析 关键生产工艺技术要点 生产中常见问题解析,2019/7/18,3,一、概述,口服固体制剂主要指片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、滴丸剂等，占国内外药典收载的品种数60%以上，是一类很重要的剂型。 片剂剂量准确、携带使用方便、质量稳定，使用最广泛，其工艺特点基本囊括口服固体制剂的各方面，本讲座以片剂为主进行讲解，供国内从事此类剂型的制剂研发、生产技术、质量管理人员参考。,2019/7/18,4,主要片剂及质量要点,普通片：外观、崩解、脆碎度、重差、溶出度 包衣片：外观（色泽、光洁度）、重差、溶出度 速释片（分散片、口崩片）：分散均匀性 缓、控释片：释放度（零级、Higuchi、一级） 肠溶片 pH1.2不崩， pH6.8全崩 咀嚼片：硬度（适中）与口感(清凉感、无砂砾感） 泡腾片：枸橼酸+碳酸氢钠（发泡量，5分钟崩） 含片：崩解时限（10分钟内不全部崩解）,2019/7/18,5,2019/7/18,6,基本生产工艺流程,物料预处理,制粒干燥,湿法制粒,干法制粒,一步/喷雾制粒,熔融制粒,,,,压 片,普通、高速压片,直接压片,多层压片,,包衣,,糖包衣,薄膜包衣,,内包装,,,塑料瓶,铝塑/双铝,,混合,2019/7/18,7,要点：真空管道输送，密闭无粉尘污染 自循环负压称量单元设备自带除尘装置 产尘间前室设计和压差保护。 缺点：多品种生产，管道清洁（CIP)要求高,符合GMP的生产工艺流程,上料系统,,分料系统,制粒系统,,管道/容器,真空上料,,干燥整粒系统,黏合剂泵入,,混合系统,,压片系统,,包装系统,分级/高位整粒,2019/7/18,8,二、处方设计思路解析,（一）普通片剂 1.性质稳定、塑性好：淀粉（玉米淀粉、预胶化淀粉）、MS（硬脂酸镁）、CMS-Na(羧甲基淀粉钠） 2.稳定差、疏水性：稳定剂（酸、抗氧剂）、乳糖、纤维素类（L-HPC、PVP、微晶纤维素） 3.难溶性药物：纤维素类崩解剂（ L-HPC、PVP、PVPPXL-10、ADS）、增溶剂（K12、Tween80） 4.大剂量与小剂量:片重不一样（大少、小多）,2019/7/18,9,处方配比与比例,主药 填充剂（60-80%) 崩解剂（内加，必要时5-10%） 稳定剂、矫味剂 粘合剂（淀粉浆5-20%、HPMC2-4%、CMC 2-5%、PVP 2-10%） 崩解剂 （外加，5%以内） 润滑剂：滑石粉3%、MS0.5%、预胶化淀粉PEG,2019/7/18,10,设计与解决思路,脆碎度：水分、塑性（HMPC替代淀粉浆、预胶化淀粉替代部分淀粉、糖粉或乳糖引入）、颗粒度（破碎产生新表面能）、润滑剂、压力） 崩解时限：机制（毛细管、膨胀、产气），水溶性药物增加孔隙率、难溶性药物增加膨胀作用（崩解剂）以及增溶作用。 溶出度：一次崩解、二次溶出。增加L-HPC、表面活性剂、主药微粉化能促进二次崩解溶出；减少易形成胶团（直链玉米淀粉、糊精等）,2019/7/18,11,（二）缓、控释片剂,骨架片、膜控片、渗透泵片 骨架片 1.亲水凝胶骨架片：高粘度HMPC+主药 湿法制粒（干法制粒、直接压片） 2.溶蚀性骨架片：生物降解材料（硬脂酸、十八醇）+主药 熔融制粒（或湿法制粒） 3.不溶性骨架片：EC、丙烯酸树脂+主药 湿法制粒，骨架材料一般以粘合剂形式加入,2019/7/18,12,设计与解决思路,释放度 1.偏慢：凝胶片HMPC粘度过大、制粒时间过长；压力大；不溶性片主药溶解性差（需增溶或加入致孔剂）；溶蚀片压力过大 2.偏快：凝胶片粘度小、主药制粒未被骨架充分包裹；不溶性骨架片孔道多（亲水材料）；压力小 3.不均匀：制粒不充分、粒度不均匀、压片塞冲、片差不好,2019/7/18,13,（三）速释片,分散片：3分钟内崩解；口崩片：60秒 口感：粉末包衣、环糊精包合、矫味剂（阿斯帕坦、谷氨酸钠） 干法制粒、直接压片 超级崩解剂：膨速王、交联PVP、交联羧甲基纤维素 防潮性包装,2019/7/18,14,设计与解决思路,水分控制：环境温湿度、原料、辅料自身水分（如微晶纤维素8%水分）烘干 粒度控制：粒度均匀、最好在20-40目 普通压片设备生产的改良工艺 1.原料制粒、辅料制粒烘干 2.粒度原辅料均匀一致 3.等量稀释法,2019/7/18,15,三、关键生产工艺技术要点,（一）粉粹、过筛生产工艺 原料的预处理包括粉粹和过筛。目的破坏晶型（脆碎度）、增加表面积（溶出度）、减小粒径（均匀性）。 粉粹设备：撞击式粉粹机、球磨机、气流粉粹机 筛分设备：手工筛、振动筛,2019/7/18,16,球磨机,,依靠圆球自筒内一定高度呈抛物线落下撞击物料，及物料、球、壁之间的研磨及滚压作用，实现粉碎。,2019/7/18,17,万能磨粉机,物料受撞击和劈裂而粉粹（旋锤、钢齿),2019/7/18,18,水平圆盘式气流磨,压缩空气通过喷嘴，把压强能转换成速度能，产生高速气流，使通过加料喷射器粉碎室的粉体物料颗粒，互相激烈碰撞、摩擦及粉碎室内腔表面碰撞，从而达到超微粉碎的目的。,2019/7/18,19,流化床式气流粉碎机,2019/7/18,20,高效振动筛粉机,,2019/7/18,21,技术要点,要求上游供应商（原料）粒度符合要求，这样可以避免后续交叉粉尘污染，100目以上（质量协议）。 特殊物料的处理：易熔化的原料用水冷式（硬脂酸）、高速气流粉粹机；贵重、超微粉用球磨机。 筛分：手工筛，微量物料的分散（等量稀释法） 振动筛,物料除杂，颗粒分级 工序监控要点:细度（100目以上）、异物（目检无黑杂点）、重量。,2019/7/18,22,(二）制粒、干燥、总混,制粒：原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗粒的过程。颗粒压片成片剂，颗粒灌装胶囊成硬胶囊剂，颗粒直接装袋成颗粒剂。 制粒目的： 消除粉末之间的空气 增加压片原料的流动性、可压性 消除相对密度差异大的原辅料分层现象 降低在压片过程中的细粉飞扬,2019/7/18,23,,分类 湿法制粒：物料+粘合剂—湿颗粒—干燥 干法制粒：热敏物料—滚压成片—破碎制粒 一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴—干燥—成粒 喷雾制粒：物料+粘合剂成（50-60%）溶液- 喷雾干燥 熔融制粒：物料+低熔点基质—熔融—骤冷（薄片）（40C)—制粒（不干燥）-固体分散技术,2019/7/18,24,湿法制粒,1.经典法：槽型混合机+粘合剂---制软材---摇摆式颗粒机制粒---干燥（静态厢式干燥）或（振动沸腾床）。,2019/7/18,25,,技术要点： 混合：干粉混合10‘，粘合剂加入10‘以上，翻滚成浪，紧握成团不黏手、两指能轻裂开。 制粒：筛网10-16目，片重0.1g以下用16目，0.3g以上用12目。尼龙筛、镀锌铁丝网。颗粒率：60%以下，颗粒结实度（手摇） 质控要点：粒度、黑点（油点）、水分（快速水分仪，紧握成团、松开即散）,2019/7/18,26,2.高速湿法制粒,搅拌桨,,切割桨,,2019/7/18,27,高速湿法造粒,搅拌（低速、高速）-混合，切割（低速、高速）--制粒：快速（2-5分钟）、均匀、结实 密闭操作：真空上料、泵液、出料经管道真空入干燥器 终点控制：时间法、电流值法、经验手感法 技术要点： 粉料混合：搅拌高速，制粒：切割低速 清理锅壁：避免反复制粒、结块 分次加入、冷浆加入、出锅加入 砂状颗粒（高端辅料）、微小团块颗粒（老三样） 高质量颗粒：20-80目之间，呈正态分布,2019/7/18,28,3.沸腾（流化）干燥：,,1,,,,,,,,,,,2019/7/18,29,,过滤的热空气经底部筛网进入，与干燥物料接触，湿空气（水分）经滤袋过滤排出，整个干燥器形成一个负压，物料成沸腾状态，干燥效率高，成分不易迁移。 技术要点： 滤袋完整性、气室密封性 进风温度、物料温度、出风温度 低温干燥（冷风5分钟，低温干燥、吹冷5分钟） 终点判断：干燥时间法、水分法、出风温度法,2019/7/18,30,4.一步制粒,,,上筒，除尘装置,,中筒，扩展室,,下筒 锥形物料槽,2019/7/18,31,流动床制粒三种方式,A 顶喷法用于普通流化床制粒包衣机 B 底喷法用于Wurster气流悬浮柱 C 切线喷法用于旋转流动床包衣机／制粒机,2019/7/18,32,,上、中、下三个筒体组成，上筒装有捕集除尘装置，通过气缸往复运动实现振动除尘；下筒为锥形物料槽，槽壁有一定角度，保证物料流化状态很强烈；中筒为扩展室，比料槽大得多，流化要弱些。物料由于重力作用和向上气流作用在物料槽和扩展室往复运动，颗粒悬浮在热干燥空气中，受热均匀、干燥率高。 喷嘴：扩展室有多个喷嘴口，调节喷嘴高度，喷雾效果、雾化面积（物料运动密集区扇形面积），喷嘴堵塞（保护区、气顶）,2019/7/18,33,喷嘴：先用水调节雾化效果、扇面范围、流量、喷雾压力、泵频率、喷枪高度、微调风门大小。 粘合剂：淀粉浆5-8%、HPMC（2%）混浆、PVP乙醇液（5-10%）、糖浆（1.28,60%） 预制粒：先湿法制粒成疏松细小颗粒，在一步制粒机中干燥，再喷雾，这样可促进一步制粒生产效率，成粒快。 随时观察流化状态、颗粒率、及时调整参数 高质量的颗粒率：20-80目之间，呈正态分布,一步制粒技术要点,2019/7/18,34,1.热空气经顶部分配器螺旋状均匀进入干燥室 2.料液（物料粘合剂液）经顶部高速离心雾化器喷雾成极细雾滴，与热空气并流接触在极短时间内干燥成品。 成品连续地由干燥塔底部和旋风分离器中输出，废气由引风机排空。,5.喷雾制粒,2019/7/18,35,技术要点,含湿量（50-60%）甚至90%，数秒干燥 雾滴大小应均匀，否则小颗粒过度干燥变质 特别适合热不敏性物料，中药浸膏。喷雾乳糖、预胶化淀粉，颗粒球状。,2019/7/18,36,6.熔融制粒,基质（十八醇熔程55-60C）与主药加热熔融成液态。 充分搅拌、混合、包裹。 通冷却水，搅拌骤冷。 凝固点以下（低于5-10 C），快速制粒、趁热整粒。 阴凉处保存、冷透，加入润滑剂。,2019/7/18,37,技术要点,基质应与主药充分熔融、崁合，特别是对于骨架缓释片，释放均匀（一般10-15分钟）。 冷媒冷却应搅拌，否则应在锅壁结块。 冷却应骤冷，形成多个胶态晶核（防止药物析出结晶）。 制粒温度要恰当：最佳40-45C,软材成团不粘手，快速摇摆机制粒，趁热手工整粒。 颗粒应在低温（15 C）冷干透，否则释放度偏快，MS应冷后加入，否则易熔化压片塞冲。,2019/7/18,38,7.干法制粒,,2019/7/18,39,对湿热敏感药物，采用干法制粒（药物与辅料混合（脱气）压制成片、块，再粉粹成粒压片，加入润滑剂，否则易粘附造成反复压制影响质量）。 产量小（<100kg)，同比高机300-400kg（小片）；对辅料选择高（粘合性、亲水性），干法成型机理：结晶水、塑性、表面能转化 国外工艺大量应用，国内应用较少（原因：成本、产量、辅料稳定性）,干法制粒,2019/7/18,40,,大片法：这种方法实际也是干法制粒的一种，用于返工和偏差处理。 直接压片： 药物剂量大、本身晶型有良好可压性和流动性，阿司匹林、VC 药物剂量小，辅料具有良好可压性和流动性：喷雾乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、HPLC、L-HPC、二氧化硅、磷酸氢钙等。骨架片/国外应用多,2019/7/18,41,整粒,摇摆机整粒：传统 快速整粒机：高效、快速、破碎力强、无黑点 不锈钢筛网：1.5mm-3.0mm 少量多次，密闭操作,2019/7/18,42,总混,干颗粒（粉料）与外加辅料混合成质量均一的颗粒。 总混意义 颗粒率更均匀（各小批）含量更均匀（RSD<5%) 外加物料（崩解剂、润滑剂、矫味剂）均匀分散 常用设备：V型、多维（二、三）、双锥混合机 总混机理：对流、扩散、剪切,2019/7/18,43,,V型,二维,三维,双锥,多向,双锥,2019/7/18,44,总混技术要点,微量辅料：等量递加分散后加入（K12、液状石蜡） 少量辅料：分桶加入、隔断加入、中间加入 混合时间：10-30分钟 崩解溶出敏感。总混时间（加入MS）宜短，2-5分钟。或者先用亲水性辅料与MS预混合 体积：总体积的60%-70%（预留交流空间），以药物密度0.5计算，0.5*0.6*V=允许混合量（kg） 转速：转速(验证转速）适宜，量多速低,2019/7/18,45,制粒、总混质控要点,均匀性：粉料混合（＋）、制粒混合（ ＋＋ ）、总混（ ＋＋＋ ）。对均匀度品种，推荐高速湿法制粒，必要时溶剂法 流动性：颗粒堆密度、水分、颗粒率 物料温度：低共熔（分开制粒、低温干燥） 出锅冷风干燥的重要性：粘冲、涩冲 黑杂点：制粒机、进风系统、整粒机、总混机、容器桶、管道 粘合剂：淀粉浆（温度、浓度冲浆法）、纤维素类（充分溶胀、搅拌分散、浓度）、树脂或EC（24小时溶胀）,2019/7/18,46,（三）压片,单冲压片机：研发、试制 旋转式低速压片机 高速压片机 特殊压片机 多层压片机 包芯片（滴丸+片层） 异形片（环型、囊型）,,多冲双向压片,2019/7/18,47,单冲压片机 花篮式压片机,单向压片、仅上冲加压、下冲不动,,,上冲,,下冲,,2019/7/18,48,2019/7/18,49,冲模、冲头,2019/7/18,50,旋转式压片机,,2019/7/18,51,下压轮,,上压轮,充填轨道,压片机工作原理,2019/7/18,52,高速压片机,,2019/7/18,53,高速压片机结构特点,,生产中的65-冲高速压片机,2019/7/18,54,高速压片机,强制加料器,加料器,花盘,,2019/7/18,55,高速压片机控制系统参数设置,,2019/7/18,56,高速压片机压力数字图和柱状图,,2019/7/18,57,高速压片机特点小结,强制加料器：上料均匀 下拉填充轨道：充填均匀 二次加压：预压和主压，受压均匀 自动检测和控制系统：参数设置、自动剔废、显示和打印 除尘装置：一个在中模上方的加料器旁，另一个在下层转盘的上方 润滑系统：微机控制 产量高、质量好,2019/7/18,58,压片技术要点,颗粒均匀，细粉率少是压片基本条件 压力与成型： 除尘与片面外观 机速：片差、脆碎度 纤维素辅料与压片机温度（密封性）,2019/7/18,59,常见压片问题解析,松片（泡片）：冲头长短不一、梭斗不好、机速快、受压不够、细粉率高、颗粒过干 裂片：冲模糙、冲头卷边、压力过大、颗粒率过低或过高、水分不足或过高、颗粒粗细不均、润滑剂过多、原料弹性强 粘冲：冲头生锈或粗糙、卷边、刻字太深凹度大、冲头受潮、RH高、水分高、共熔、润滑不够 塞冲：细粉率高、润滑剂不够、冲头油垢、颗粒熔化、颗粒水分高,2019/7/18,60,,毛边（边缘不光亮）：内模圈粗糙、中模损伤或破裂、压力过小、水分过高、润滑剂少、润滑剂选择不当（如MS比滑石粉好）细粉过多 飞边：中模中心孔变大、中模磨损成喇叭口、水分高、颗粒吸潮、RH高、挥发油过多 崩解缓慢：冲头长短不一、压力过大、处方设计不合理、低共熔、糊化（糊精、预胶淀粉）、疏水性辅料过多、混合不均匀 重差不合格：冲头长短不一、颗粒流动性不好、机速过快、颗粒粗细不均、润滑剂不够、细分太多振动分层,2019/7/18,61,（四）包衣,糖包衣：传统方法，成本低，效率低（24h)。 薄膜包衣：主流方法，成本较高，效率高(4h）。 1.糖包衣： 方法：干法包衣、湿法包衣 材料：糖浆（1.28-1.32），滑石粉、明胶、糊精、碳酸钙、色素、虫白蜡 隔离层（1-2层）—粉衣层（15-18）--糖衣层（10-15）--色衣层（20）,2019/7/18,62,糖衣锅,,2019/7/18,63,糖包衣技术要点,湿法：匀浆要充分，撒粉尽可能少；干法：匀浆均匀，撒粉要多 湿法：糖浆：滑石粉：明胶=2:1:0.04 一般产品：明胶；溶出产品：糊精、碳酸钙 水分：层层干燥、特别是粉衣层15-20分钟/层 糖衣层：微细结晶（片面细白霜为干燥标准）8分钟；色糖浆要由浓到淡（1.34-1.28），温度逐渐至室温。 停锅：最后一次糖浆匀浆后停锅、间歇翻动数次，冷硬感，停锅60分钟。 虫白蜡细度（60目），聚乙二醇 低温干燥：硅胶柜或去湿干燥机干燥12小时,2019/7/18,64,质控要点,花斑：粉衣不平整、色糖浆用量不足或糖浆过浓（分布不均）、色衣时温度高未及干燥、停锅时间短糖衣潮湿就打光（加入蜡粉过多）、未干燥（片面干处吸色糖多，湿处色糖少）、转化糖过高（煮沸太久） 打不光亮：白蜡含粘性油脂、转化糖过高（粘附蜡粉）、蜡粉过多、糖衣片太湿就打光 裂开：为干燥，水分内浸、转化糖过少（脆）、片温过高糖衣失水、冷干温度过高 成团、双片：素片顶裂、糖浆过浓、匀浆过短即干燥 凹凸不平：糖浆过浓或锅温过高、用量不足匀浆不够、用量过多多余糖浆析出结晶、滑石粉过多、糖浆稍微均浆即干燥,2019/7/18,65,薄膜包衣,包衣溶剂：有机溶剂包衣和全水包衣 分类：胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣 包衣材料 1.HPMC（15cp-50cp):胃溶 2.肠溶：CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素）、HPMCP、聚丙烯酸树脂（罗姆公司EudragitL、S型，国产II\III） 3.缓控释：EC、聚丙烯酸树脂RS-100,2019/7/18,66,包衣材料2,增塑剂：增加塑性（柔韧性），降低弹性系数（水溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性邻苯二甲酸酯） 着色剂和遮盖剂：色锭、氧化铁、钛白粉 抗黏剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，降低粘度增加细度（1-3%） 包衣液设计思路：增加固含量（减少水分），降低粘度、增加膜强度、降低弹性系数（附着力增加）,2019/7/18,67,,高效包衣锅,流化床包衣机,2019/7/18,68,包衣工艺要点,包衣液（醇性）：乙醇浓度80-85%，固含量6%；全水性：10-15%。配制应涡流搅拌45分钟、充分溶胀 素片脆碎度<0.2%，外观（无飞边、粘冲、缺角），素片中无颗粒（10目过筛） 喷枪系统：有气枪，压缩空气5kg以上，相邻喷枪扇面相交于片床上，无重叠交叉，雾化均匀，无堵塞、 片床温度（40-45C,全水50C)，温度均匀后开始包衣 转速、流量、雾化压力、干燥温度、负压调节：干燥温度高于聚合物成膜温度、雾化成膜与溶剂蒸发平衡 包衣3-6小时，停止包衣固化（60 C ）1小时。,2019/7/18,69,包衣质控要点,色泽不均匀：水溶性色素迁移、增塑剂带动色素迁移、色素分布不均匀 桥接：膜材料弹性系数高、膜干燥过程中产生回缩力 边缘破碎、缺角：片芯膨胀、膜强度不够、增塑剂多 粘结：喷液流量过大来不及干燥、粘结处薄膜本身破裂 表面粗糙：喷雾干燥---包衣表面暗而粗糙，冲痕粒有粉末，这是降低雾化压力/进风温度；桔皮样粗糙---包衣片表面光亮且粗糙，雾化压力不够，不能将包衣液分散细粒 片与片色差：转速过低、色素遮盖性不强,2019/7/18,70,内包装,塑料瓶包装：PVC、PP、PE 铝塑包装：双铝、PVC、PVDC/PVC、铝袋 要点 1.密封性试验 2.密封盖设计（咀嚼片），R角（铝塑包装） 3.PVC、铝箔、瓶子厚度与防潮性 4.计数：成像法、激光计数、称重法,2019/7/18,71,四、片剂生产中常见问题解析,1.水溶性药物崩解时限的解决思路 水溶性药物（如剂量大）在水中崩解以溶解方式，缓慢，对崩解剂不敏感，崩解时限不合格。 解决思路：用粘性很强的粘合剂（糊精浆20%）制粒，颗粒结实，压片后产生多种较大孔隙，药物通过毛细管作用吸水，崩解较快。,2019/7/18,72,,2.崩解时限的解决思路（低端药物） （1）粘性强：吐温80（加入粘合剂、液状石蜡（临出锅加入） （2）难溶性药物：十二烷基硫酸钠（0.5%）、2%CMS-Na、引入亲水性润滑剂 （3）崩解剂内加：临出锅加入崩解剂短暂分散1分钟 （4）微量超级崩解剂 （5）颗粒整粒（筛头子）、压力降低,2019/7/18,73,3.脆碎度解决思路,原料磨粉、破坏片状、层状晶体，增加表面积 引入亲水性黏性辅料：预胶化淀粉、L-HPC 适当颗粒水分（根据品种而定） 增加颗粒结实度、颗粒率 崩解剂内加，如微晶纤维素外加太多流动性不好 改变粘合剂：HPMC替代淀粉浆、提高浓度 增大压力，降低机速 二氧化硅的引入,2019/7/18,74,4.均匀度解决思路,湿法制粒混合均匀、颗粒正态分布、总混均匀 溶剂法、等量稀释法 良好的片差和重差控制 合适的片重，A值降低 排除压片设备的影响：不同设备压制同批,2019/7/18,75,5.溶出度解决思路,二次崩解：亲水性高分子纤维素L-HPC、HPMC、乳糖、预胶化淀粉、PVP。 超级崩解剂的入：交联PVP、交联羧甲基纤维素 原料微粉化、超微粉 水分控制，包括内包材的防潮选择 颗粒、压力 碳酸钙的引入 疏水性辅料及润滑剂的稀释 包材的影响：包材防潮性不够、胶团形成；胶囊影响,2019/7/18,76,6.释放度解决思路,释放度慢：致孔剂/崩解剂引入、增溶剂的引入（Tween80）、压力过大、包衣影响 释放度快：骨架崁合不够（制粒搅拌短）、压力不够、崩解辅料过多、缓释材料粘度不够、塑化 释放不均匀：制粒混合不均匀（骨架溶液加入量每小批不一致）、冲头长短不一压力不均匀、片差较大、溶出仪影响,2019/7/18,77,7.霉变、黄斑,微生物超标 水分过高 污染 配伍（微粉硅胶遇水贮存期变黄） 包装破损、防潮性差,2019/7/18,78,END,谢谢大家！,