1、1,连方简介,山东中医药大学妇科教研室主任，教授， 博士生导师，山东中医药大学附属医院中 西医结合生殖与遗传中心主任，学科带头人。中华中医药学会生殖医学专业委员会副主任委员，中国中医药研究促进会妇产科与辅助生育专业委员会主任委员 ，人类生殖与胚胎学欧洲学会委员。享受国务院政府特殊津贴，第九届全国人大代表，现任山东省政协常委。,山东中医药大学附属医院 生殖与遗传中心 连方 相珊,精准医疗下的不孕症辨证施治,不孕症的精准医疗,3,精准医疗,精准调周,因病治宜,组学（基因蛋白代谢）,精准医疗,4,精准医疗是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新
2、型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质等组学技术和医学前言技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点。,精准医疗,5,精准调周因病治宜组学（基因蛋白代谢）,调周理论,6,调周法的优势：一、整体性和系统性二、强调“论治未病”三、中西医各取所长,精准调周,7,调周法：根据月经周期不同的生理变化，将月经周期分为八期，并提出相关的治法。本方法可以按月经周期的全程进行系统调治，亦可根据病情病变进行半程或某一阶段的局部治疗。从而达到精准调周。,8,中医-月经八期；西医-卵泡.排卵.黄体,9,月经八期示意图,10,月经期（行经期）,
3、从经血来潮开始，到整个经期结束，称之为月经期，出血时间一般3-5天。关键是“完全干净，彻底全部”经血下泄，是重阳必阴的必然现象（3天），而重阳必阴的转化，又必得经血排泄才能完成。如经血排泄不顺利，亦将影响重阳必阴的顺利转化，所以加强气血活动，促进排经顺利，这就是行经调经的主要目的所在。,11,月经期激素水平趋势图,12,月经期激素水平与卵泡大小,E2:30-50 pg/mlP:1ng/mlFSH:3-8mIU/mlLH:3-7mIU/mlB超下窦卵泡：0.5cm左右,13,经后早期,经后早期：即周期的初期阶段，一般指月经周期第4-8天，是阴长的开始阶段（5天），阴长尚处于低水平。临床上，滋阴养
4、血，以阴扶阴,卵泡早期=月经期（3）+经后早期（5）,14,卵泡早期激素水平趋势图,15,卵泡早期激素与卵泡水平,E2:30-100 pg/mlP:1ng/mlFSH:3-7mIU/mlLH:3-6mIU/mlB超下窦卵泡:1.0cm,16,经后中期：与经后初期相连，一般在月经干净后的一段时间，历时3天（约为月经周期的9-11天）。阴长水平有所提高，阴长已达中等度水平。临床上，滋阴养血，佐以助阳,西医：子宫内膜增殖早中期 优势卵泡前期,经后中期（卵泡中期）,17,卵泡中期激素水平趋势图,18,卵泡中期激素与卵泡水平,E2:100-200 pg/mlP:250 pg/mlP:1-2ng/mlFS
5、H:5-20mIU/mlLH:20-80(更高？)mIU/mlB超下窦卵泡:1.4-2.3cm,22,围排卵期,排卵期：卵泡发育成熟，卵子排出时期。瞬间？一天？瞬间排出；实则需要大约3天时间，（约为月经周期的15-17天）。卵泡突出卵巢表面，溶解卵泡壁，喷涌而出！重阴转阳；“氤氲”状的气血活动临床上，补肾活血，重在促新,西医：子宫内膜增殖晚期排卵期,23,排卵期激素水平趋势图,24,排卵期激素与超声表现,E2:? pg/ml (40-500)P:2-5ng/mlFSH:3-8mIU/mlLH:20-300？mIU/mlB超:血体,25,经前初期（黄体早期）,经前初期：排卵后重阴转阳，阴消阳长缓
6、冲时期，约3天（约为月经周期的18-20天）。临床上，补肾助阳，激发阳气,西医：子宫内膜分泌期至胚胎着床“移行期” 血体黄体,26,黄体早期激素水平趋势图,27,黄体早期激素与超声表现,E2: 100-150？ pg/ml P:5-10ng/mlFSH:3-8mIU/mlLH:3-7mIU/ml卵巢:黄体,28,经前中期（黄体中期）,经前中期：阳长旺盛阶段。一般5天（相当于月经21-25天）。温暖子宫，疏利子宫内膜，松软，容易着床；排除阴液水湿等“浊”临床上，补肾助阳，扶助阳长。,西医：子宫内膜分泌期 黄体旺盛期,29,黄体中期激素水平趋势图,30,胚胎着床期激素水平趋势图,31,黄体中期激素
7、与超声表现,E2: 150 pg/ml P:10ng/mlFSH:3-8mIU/mlLH:3-7mIU/ml卵巢:黄体,32,经前末期（黄体晚期）,经前末期：一般指经前3天左右，（相当于月经26-28天）下与行经期相接。重阳维持期；血海充盈，冲任气血旺盛临床上，助阳健脾，疏肝理气,西医：子宫内膜分泌期 剥脱 黄体旺盛期衰退白体 妊娠黄体,33,黄体晚期激素水平趋势图,34,黄体晚期激素与超声表现,E2: 15030 pg/ml P:81ng/mlFSH:5-10mIU/mlLH:3-7mIU/ml卵巢:黄体白体 窦卵泡0.5cm,35,中医八期治疗法则,月经期：活血调经，祛瘀生新，重在祛瘀经后
8、早期：养血滋阴，以阴助阴经后中期：养血滋阴，佐以助阳经后晚期：滋阴助阳，阴阳并重围排卵期：活血补肾，重在促新经前初期：补肾助阳，激发阳气经前中期：补肾助阳，维持阳长经前末期：助阳健脾，疏肝理气,因病治宜,引起不孕症的常见原因：卵巢反应低下多囊卵巢综合征子宫内膜异位症,36,精准医疗,37,精准调周因病治宜组学（基因蛋白代谢）,提高卵巢反应性-经后早期,约为月经周期第6-7天。 阴阳消长的特点: 阴长阳消，但以阴长为主。 治疗原则:滋阴养血，以阴扶阴。 方药: 二至天癸方 (女贞子15g、墨旱莲15g、菟丝子15g、枸杞子15g、熟地黄12g、当归12g、川芎12g、白芍12g、制香附12g、炙
9、甘草6g),西医：子宫内膜增殖期 卵泡募集期 卵泡早期=月经期+经后初期,38,提高卵巢反应性-经后中期（卵泡中期),约为月经周期第8-10天。 阴阳变化呈阴长的中级阶段，肾阴渐长，阴中有阳。阴阳消长特点:阴渐长而阳渐消，阴长必须依赖阳以生化。 在临床上更重视扶阳，正如张介宾提出的“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升，而泉源不竭”。 治疗原则: 滋阴养血，佐以扶阳。 方药: 二至天癸方加杜仲，续断等。,西医：子宫内膜增殖早中期 优势卵泡前期,39,提高卵巢反应性- 经后晚期(卵泡晚期),约为月经周期第11-13天。阴阳变化呈阴长的高峰阶段，阴长水平已近重阴，阴愈长而阳愈消，但阴长至极，必须依赖
10、于阳作为动力，方能重阴转阳。故在滋阴方药中加入助阳之品，目的在于补阴，并为排卵后的阳长作基础。（若纯用滋阴之品，则经后晚期难达“重阴转阳”)治疗原则: 滋阴助阳，阴阳并重。方药: 二至天癸方加杜仲，续断，肉桂，淫羊藿等。,西医：子宫内膜增殖中晚期 优势卵泡后期，排卵前期,40,提高卵巢反应性- 排卵期,约为月经周期第14-16天【瞬间排出；实则需要大约1-2天时间，卵泡突出卵巢表面，溶解卵泡壁，喷涌而出！】 经过经后三期的蓄养，阴精充沛，冲任气血充盛。阴阳变化呈重阴转阳、阴盛阳动之际。重阴转阳则卵子排出。 治疗原则: 补肾活血，重在促排。 方药: 桂枝茯苓丸(桂枝9g、茯苓15g、桃仁12g、
11、赤芍12g、牡丹皮12g、炙甘草6g),西医：子宫内膜增殖晚期 排卵期,41,提高卵巢反应性- 经前初期（黄体早期）,约为月经周期第17-19天。 阴阳变化呈阳长的开始阶段，肾阳初长，阳中有阴。阴阳消长的特点: 阳长阴消，但以阳长为主。 治疗原则: 补肾助阳，激发阳气。 方药: 二仙调经方( 仙茅9g、淫羊藿12g、杜仲15g、续断15g、当归12g、川芎12g、甘草6g)加葛根，肉桂,西医：子宫内膜分泌期 血体黄体,42,提高卵巢反应性- 经前中期（黄体中期）,约为月经周期第20-26天【温暖子宫，疏利子宫内膜，松软，容易着床；排除阴液水湿等“浊”】 阴阳变化呈阳长的中级阶段，肾阳渐长，阳中
12、有阴。阴阳消长特点: 阳渐长而阴渐消。 阳长依赖阴精为基础，与阴长赖阳相比，阳长赖阴更为重要。正如张介宾提出的“善补阳者必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷”。 治疗原则: 补肾助阳，佐以滋阴。 方药: 二仙调经方,西医：子宫内膜分泌期 黄体旺盛期,43,提高卵巢反应性- 经前晚期（黄体晚期）,约为月经周期第27-28天。 此期阴精、阳气均充盛，子宫及冲任气血满盈。阴阳变化呈阳长的高峰阶段，阳愈长，阴愈消，但阳长至极，须赖于阴精作为物质基础，方能重阳转阴。 故临床上在补阳方药中加入滋阴之品，目的在于补阳，并为经后的阴长作基础。前人提出“经前期以理气为先”故加疏肝理气之品以调畅气血。 治疗原则:
13、补肾助阳，疏畅肝气。 方药:二仙调经方加柴胡，葛根，肉桂,西医：子宫内膜分泌期 黄体旺盛期衰退白体 妊娠黄体,44,PCOS,量,45,PCOS,计,算,排卵期,活血补肾重在促新,桂枝茯苓丸方加红花，香附，鸡血藤，川断，当归，川芎,酌加HCG,GnRH-a,经前早期,补肾助阳激发阳气,助孕：参芪寿胎丸方葛根，肉桂调经：二仙调经方加葛根，肉桂合地屈孕酮,经前中期,补肾助阳维持阳长,助孕：参芪寿胎丸方调经：二仙调经方合地屈孕酮,经前晚期,助阳健脾疏肝理气,助孕：参芪寿胎丸方加柴胡，山药调经：二仙调经方加柴胡，木香，山药，党参合地屈孕酮,46,EM性不孕症之周期治疗,助孕前周期,补肾调周法,超排卵周
14、期,三因制宜滋阴助阳,47,因病因周期因用药方案不同,助孕前-祛瘀解毒疗法结合调周疗法,方：祛瘀解毒方药： 丹参 赤芍 丹皮 川芎 红藤 玫瑰花 金银花 连翘 当归 生地 甘草配合补肾调周疗法连行2-3个周期,48,ART周期,辅助生殖周期治疗,祛瘀解毒方,49,注意,调周法具有固定特点，但亦需要临证病变的差异进行辨证加减；调周法可以根据病情病变进行半程或某一阶段的局部治疗，但需掌握好时间特别是重要时间才能取得佳效。,50,精准医疗,51,精准调周因病治宜组学（基因蛋白代谢）,基因组学,中药治疗组与对照组患者的卵巢颗粒细胞存在表达差异基因，获得表达差异基因共25959条，有统计学意义的共422
15、条（P0.05）。这些表达差异的基因按照GO功能分类，主要涉及到参与细胞增殖、生物合成、细胞凋亡、抗细胞凋亡、防御反应、炎症应答、细胞因子活性等方面；按照KEGG分类涉及到多个信号转导通路，包括P53信号通路、MAPK信号通路、雌激素信号通路、TGF信号通路等。,52,基因组学,课题组研究发现肾气虚组不孕症患者和正常对照组患者的卵巢颗粒细胞间存在表达差异基因，获得表达差异基因共25411条，有统计学意义的共395条（P0.05）。这些表达差异的基因按照GO功能分类，主要涉及到参与细胞增殖、生物合成、细胞凋亡、抗细胞凋亡、防御反应、炎症应答、细胞因子活性等方面；按照KEGG分类涉及到多个信号转导
16、通路，包括P53信号通路、MAPK信号通路、雌激素信号通路、TGF信号通路等。,53,蛋白组学,课题组选取辨证属肾阴虚证的IVF患者，分为中药组及安慰剂组，另选取非肾阴虚IVF患者。收集三组患者卵泡液，用双向凝胶电泳（2-DE）分离蛋白质成分，找出差异表达的蛋白点，然后进行基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)，数据库分析，鉴定蛋白质。,54,蛋白组学,结果发现：发现肾阴虚型不孕患者卵泡液中与甲状腺-下丘脑神经分泌轴、脂类物质代谢、雌激素水平、细胞免疫、补体系统活化功能有关的蛋白质表达发生了变化，治疗后28个差异蛋白点，13个在治疗后表达上调。,55,代谢组学,课题组以IGF-I系统、Ca2+浓度、卵细胞Ras蛋白为主线，探讨补肾中药改善卵细胞质量的机理，证实卵泡液代谢，Ca2+、胆碱酯酶、肌酐浓度与卵细胞质量和胚胎发育潜能有关；补肾中药可调节卵泡液代谢和Ca2+浓度，增加卵细胞Ras蛋白表达，从分子基因水平探讨了补肾中药二至天癸颗粒提高卵细胞质量的作用机理，丰富了中医“肾主生殖”理论。,56,57,58,谢谢,
