1、西格列汀联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病的临床效果 摘要 目的 探讨西格列汀联合二甲双胍治疗 2 型糖尿病（ T2DM）的临床效果及安全性。 方法 收集 2010 年 1月 2013 年 6 月就诊于岳阳市第二医院的 T2DM 患者 122例。将其分为三组：二甲双胍组（ 38 例，二甲双胍 0.5 g，每天 2 次）、西格列汀组（ 42 例，西格列汀 100 mg，每天 1次）和联合用药组（ 42 例，二甲双胍联合西格列汀）。 12 周后观察并比较三组间各项指标的变化。 结果 治疗后二甲双胍组、西格列汀组与联合用药组体重指数、空腹血糖、餐后2 h 血 糖、糖化血红蛋白（ HbA1c）较治疗前均下
2、降（均 P 0.05）。与二甲双胍组或西格列汀组单药治疗后比，联合用药组治疗后体重指数、空腹血糖、餐后 2 h 血糖及 HbA1c 均显著下降（均 P 0.05）。 结论 西格列汀治疗 T2DM安全有效，进一步联合二甲双胍治疗，其疗效优于单用二甲双胍或西格列汀。 关键词 DPP-4 抑制剂；西格列汀；二甲双胍； 2 型糖尿病 中图分类号 R587文献标识码 A文章编号 1673-7210（ 2014） 05（ c） -0054-03 Clinical effect of Sitagliptin combined with Metformin in the treatment of patien
3、ts with type 2 diabetes ZHOU Dijun SUN Wenli DING Rong SHUANG Zhenyu XIE Ming LIANG Yanfang Department of Endocrinology, the Second Hospital of Yueyang City, Hunan Province, Yueyang 414000, China Abstract Objective To investigate the efficacy and safety of Sitagliptin combined with Metformin in the
4、treatment of type 2 diabetic patients. Methods 122 patients were recruited from the Second Hospital of Yueyang City from January 2010 to June 2013. All patients were divided into three groups: Metformin group (38 patients, Metformin 0.5 g, bid), Sitagliptin group (42 patients, Sitagliptin 100 mg, qd
5、) and combined therapy group (42 patients, Metformin and Sitagliptin). The test indicators were recorded and compared among the three groups after 12 weeks. Results Body mass index, fasting blood-glucose, 2-hour postprandial blood glucose and HbA1c after etreatment in the Metformin group, Sitaglipti
6、n group and combined therapy group were significantly decreased compared with those before treatment (all P 0.05). Compared with those in Metformin group or Sitagliptin group, body mass index, fasting blood-glucose, 2-hour postprandial blood glucose and HbA1c in combined therapy group were significa
7、ntly decreased (all P 0.05). Conclusion Sitagliptin has efficacy and safety for the treatment of T2DM. Combined Sitagliptin with mefformin are more effective than Sitagliptin or mefformin alone in the treatment of T2DM. Key words DPP-4 inhibitor; Sitagliptin; Metformin; Type 2 diabetes 中国已经成为糖尿病的重灾区
8、，新近研究显示中国糖尿病和糖尿病前期的患病率分别为 9.7%和 15.5%，糖尿病患者已达 9300 万人 1。 2 型糖尿病（ T2DM）患者诊断初期，其胰岛细胞功能已出现明显损害，已有的口服药物和胰岛素治疗均不能逆转胰岛细胞功能的进行性减退，此外，还存在低血糖风险、体重增加、血糖控制不稳定等共性问题。肠促胰素效应的发现和应用使人们看到了新的治疗途径。西格列汀属于一类突破性创新药物二 肽基肽酶 -4（ DPP-4）抑制剂，用于治疗 T2DM。国外临床研究显示西格列汀控制血糖效果良好，同时低血糖风险低。但在我国尚没有太多使用经验，国内也没有大样本量的有关西格列汀的临床疗效研究。本研究探讨西格列
9、汀联合二甲双胍治疗初诊 T2DM 的临床效果。 1 资料与方法 1.1 一般资料 收集 2010 年 1 月 2013 年 6 月就诊于湖南省岳阳市第二医院内分泌科门诊的初诊 T2DM患者 122 例，男 60 例，女 62 例；年龄 36 68 岁，平均（ 55.5 7.8）岁；平均体重指数（ BMI）（ 25.9 1.9） kg/m2。所有入选者诊断符合世界卫生组织（ WHO） 1999 年颁布的 T2DM 诊断标准，病程均 6 个月，选择控制饮食及体育锻炼 3 个月以上，空腹血糖仍 7.0 mmol/L或餐后 2 h 血糖 11.1 mmol/L，糖化血红蛋白（ HbA1c） 7.0%且
10、 10.0%。排除标准： 1 型糖尿病；有严重并发症的 T2DM冠心病，心肌梗死和（或）脑梗死，尿白蛋白排泄率（ UAER） 200 g/min；糖尿病足、糖尿病酮症酸中毒等 ；严重心、肝、肾疾病者；近期有急性感染性疾病等。将入选者分为三组：二甲双胍组，西格列汀组与联合用 药组。二甲双胍组 38 例，其中男 18 例，女 20 例，平均年龄（ 54.8 7.2）岁；西格列汀组 42 例，男 20 例，女 22例，平均年龄（ 55.2 8.1）岁；联合用药组 42 例，男 22 例，女 20 例，平均年龄（ 56.1 8.0）岁。三组性别、年龄、病程、 BMI、血糖及 HbA1c 等比较，差异无
11、统计学意义（ P 0.05），见表 1。所有入选者均签署知情同意书。 1.2 研究方法 二甲双胍组给予口服二甲双胍 0.5 g 每天 2 次治疗；西格列汀组给予口服西格列汀 100 mg 每天 1 次治疗；联合用药组给予二甲双胍与西格列 汀治疗。 12 周后观察并对比三组BMI、空腹血糖（ FPG）、餐后 2 h 血糖（ 2 h PG）、 HbA1c、空腹 C 肽（ FCP）、餐后 2 h C 肽（ 2 h CP）、低血糖发生率等情况。血糖按己糖激酶法完成测定， HbA1c 应用离子交换高效液相色谱法完成检测， C 肽采用化学发光法检测。 1.3 统计学方法 采用 SPSS 13.0 软件进行
12、统计学分析，计量资料以均数标准差（ x s）表示，计数资料用率表示。正态分布数据两组间比较用 t 检验，两组以上比较采用单因素方差分析。分类变量间比较用 2 检验，如某一格的期 望值小于 5 则用Fisher 精确概率法。以 P 0.05 为差异有统计学意义。 2 结果 治疗 12 周后，二甲双胍组 BMI、 FPG、 2 h PG、 HbA1c较治疗前下降（ t = 10.21、 8.27、 8.78、 11.96，均 P 0.05）；西格列汀组 BMI、 FPG、 2 h PG、 HbA1c 较治疗前均下降（ t = 12.54、 7.28、 9.15、 16.74，均 P 0.05）；联
13、合用药组 BMI、FPG、 2 h PG、 HbA1c 均较治疗前下降（ t = 16.33、 9.32、 18.79、21.98， 均 P 0.05）；三组在 FCP 和 2 h CP 方面差异无统计学意义（ P 0.05）。 治疗 12 周后，三组 BMI、 FPG、 2 h PG、 HbA1c 比较，差异均有统计学意义（ F = 28.62、 27.92、 31.88、 39.84，均 P 0.05），而三组 FCP 与 2 h CP 比较差异无统计学意义（ F = 0.94、 2.01，均 P 0.05）。与二甲双胍组治疗后相比，西格列汀组治疗后 BMI、 FPG、 2 h PG、 H
14、bA1c 差异无统计学意义（ q = 0.97、 0.75、 0.86、 1.19，均 P 0.05）；与二甲双胍组治疗后比，联合用药组治疗后 BMI、 FPG、 2 h PG、HbA1c 下降，差异均有统计学意义（ q = 4.65、 3.96、 5.12、6.29，均 P 0.05）。与西格列汀组治疗后相比，联合用药组治疗后 BMI、 FPG、 2 h PG、 HbA1c 下降，差异均有统计学意义（ q = 3.22、 3.65、 4.64、 4.72，均 P 0.05）。尽管联合用药组治疗后， FCP 与 2 h CP 较二甲双胍组与西格列汀组要低，但差异无统计学意义（ P 0.05）。
15、此外，三组低血糖发生率均为 0%，无一 例发生低血糖事件。见表 2。 3 讨论 二肽基肽酶 IY（ DPP-4）是治疗 2 型糖尿病的新靶点，它能够迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽 -1（ GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（ GIP）等多种激素。而 DPP-4 抑制剂则延长和提高了内源性 GLP-1 和 GIP 的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。西格列汀是首个被批准用于治疗 T2DM 的DPP-抑制剂，其降糖的机制是通过抑制 DPP-，保护GLP-1 和肠抑胃肽以达到控制血糖的目的。西方研究显示，西格列汀单药治疗对 HbA1c 的降幅可达 0.6% 0.9%2，在亚 洲多个国家进行的临床研究
16、表明西格列汀可实现 1%的HbA1c 降幅 3，对空腹血糖和餐后血糖的降幅分别达 1.01.9 mmol/L和 3.0 3.5 mmol/L4。 二甲双胍是多个糖尿病治疗指南推荐的一线治疗药物。以二甲双胍治疗为基础，希望再增加一种具有良好平稳降糖作用同时对体重影响较小的治疗药物是目前临床上的一种迫切需求。国外研究显示，二甲双胍联合西格列汀至少可以与二甲双胍联合磺脲类药物获得相同的降糖幅度。本研究发现西格列汀能降低 T2DM患者的空腹及餐后血糖，能使HbA1c 降低，其作用与二甲双胍 降糖效应相似。与单药组治疗后相比，西格列汀联合二甲双胍组治疗后 FPG、 2 h PG 及HbA1c 均明显降低
17、，具有显著性统计学意义，与国外 Mohan等 5及 Aschner 等 6学者研究结果一致。本实验进一步证实了西格列汀联合二甲双胍治疗初诊 T2DM效果优于单药治疗。 一项系统评价表明，西格列汀联合二甲双胍是治疗T2DM安全有效的药物，与二甲双胍联合噻唑烷二酮类药物，及二甲双胍联合磺脲类比较，具有同等降低 HbA1c 的疗效，同时可以降低患者的体重。而西格列汀联合二甲双胍较二甲双胍联合磺脲类低血糖的发生率低 7。本研究也发现西格列汀几乎不引发低血糖事件，无一例发生低血糖反应。分析其原因是西格列汀是以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放并减低胰高糖素水平，即只有在口服碳水化合物的刺激下，西格列汀才
18、发挥降糖作用，而在非进食情况下，则不会进一步降低血糖。这种葡萄糖浓度依赖性降糖特征是西格列汀临床应用安全性的基础和保障，降低了人们对目前口服降糖药物及方案可能造成的严重低血糖的顾虑。 体重增加是多数口服糖尿病药物的一个明显的不良反应，然而控制体重是西格列汀的一个很重要的作用效应，其机制就是可以延迟胃的排空，作用于 神经介质，致使产生饱腹感，从而以达到控制体重的效果。本研究发现治疗后，西格列汀组与二甲双胍组均能降低 BMI，而两者联合用药后患者的 BMI 下降更明显。有研究认为西格列汀可以改善细胞功能，而本研究未发现治疗前后 2 h PG 有显著性变化，可能与样本量不够大及随访时间偏短有关，其对
19、胰岛细胞功能的保护作用有待进一步深入研究。 西格列汀作为治疗 T2DM 的 DPP-4 抑制剂新药，是一种安全且耐受性良好的药物，主要的不良反应为消化道症状，较少引起低血糖，用药时还应注意肝肾功能不全时调整剂量，同时也应注意胰腺炎的发生 8。 2013 年美国内分泌临床医师协会（ AACE）糖尿病综合管理指南已推荐 DDP-4 抑制剂（如西格列汀）可作为糖尿病治疗一线药单用或者根据患者具体情况与其他降糖药物联合治疗。因此， DDP-4 抑制剂的出现为 T2DM的治疗开辟了新的途径，而其联合二甲双胍治疗糖尿病效果更是优于单药治疗。 参考文献 1Yang WY， Lu JM， Weng JP， e
20、t al. Prevalence of diabetes among men and women in China J. New Engl J Med，2010， 362（ 12）： 1090-1101 2Raz I， Chen Y， Wu M， et al. Efficacy and safety of Sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes J. Curr Med Res Opin， 2008， 24（ 2）： 537-550. 3Nonaka K， Kakikawa T
21、， Sato A， et al. Efficacy and safety of Sitagliptin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes J. Diabetes Res Clin Pract， 2008， 79（ 2）： 291-298. 4Hermansen K， Kipnes M， Luo E， et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， Sitagliptin， in patients with type 2 diabete
22、s mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin J. Diabetes Obes Metab， 2007， 9（ 5）： 733-745. 5Mohan V， Yang W， Son HY， et al. Efficacy and safety of Sitag liptin in the treatment of patients with type 2 diabetes in China， India， and Korea J. Diabetes Res Clin
23、 Pract， 2009， 83（ 1）： 106-116. 6Aschner P， Katzeff HL， Guo H， et al. Efficacy and safety of monotherapy of Sitagliptin compared with metformin in patients with type 2 diabetes J. Diabetes Obes Metab， 2010， 12（ 3）： 252-261. 7傅军，徐宏彬，俞杰，等 .西格列汀联合二甲双胍治疗2 型糖尿病的系统评价 J.中南药学， 2012， 10（ 9）： 707-712. 8邢颖，郑策，甄健存 .二肽基肽酶 DPP-4 抑制剂西格列汀治疗 2 型糖尿病的安全性国内外文献分析 J.中国医院药学杂志， 2012， 32（ 6）： 480-481. （收稿日期： 2014-02-07 本文编辑：张瑜杰 ）
