1、浙江省科学技术进步奖推荐书 （ 2018 年度） 一、项目基本情况 推荐号： 奖励类别： 社会公益类 项目名称 （中文） 反流性食管炎中医证型研究及和胃降逆中药作用机理探讨 主要完成人员 叶蔚、王小奇、周平、刘庆生、任兴昌、叶彬、张洁、刘彬彬、姚嘉明 主要完成单位 （本省第一完成单位盖章） 杭州市中医院 推荐单位（盖章） 杭州市科学技术委员会 推荐奖励等级 二等奖 主题词 反流性食管炎 /中医证型；反流性食管炎 /中医药疗法；细胞周期蛋白类 学科分类名称 1 中西医结合医学 代码 360.30 2 胃肠病学 代码 320.2425 3 代码 所属国民经济行业 17 卫生、社会保障和社会福利业
2、任务来源 05、厅、局科技计划 具体计划、基金的名称和编号（不超过 300 字） 1、细胞周期调控因子在不同中医证型反流性食管炎表达的研究（浙江省中医药科技计划2009CA86） 2、和胃降逆法对反流性食管炎 COX-2 及 E-cadherin 表达的研究（浙江省中医药科技计划 2008CB053） 3、和胃降逆法对反流性食管炎 cyclin D1、 CDK4 及 p16 表达的研究（杭州市卫生科技计划 2008B0062） 论文（篇） 8 专著（本） 授权发明专利 (件 ) 其他知识产权 (件 ) 直接经济效益（万元） 间接经济效益（万元） 科技成果登记号 17001595 项目起止时间
3、起始： 2008.8 完成： 2013.12 推荐书版本： 二、 项目简介 主要技术内容、授权知识产权情况、技术指标、应用推广及取得的经济社会效益等 （限1000 字） 主要技术内容 、授权知识产权情况 ： 反流性食管炎是由于胃内容物（包括十二指肠液）长期反流入食管内所造成的食管黏膜破损。本课题通过观察不同中医证型反流性食管炎食管黏膜组织中 cyclin D1、 CDK4、 p16、 PCNA 等细胞周期 调控因子表达，来探讨反流性食管炎中医证型的本质；并观察和胃降逆中药对反流性食管炎患者食道粘膜 COX-2、 E-cadherin及 cyclin D1、 CDK4 、 p16 表达的影响，探
4、讨和胃降逆中药治疗反流性食管炎的作用机理。发表论文 8 篇。 技术指标： 本课题通过观察不同中医证型反流性食管炎食管黏膜组织中 cyclin D1、 CDK4、p16、 PCNA 等细胞周期 调控因子表达，同时观察和胃降逆中药对反流性食管炎患者食道粘膜 COX-2、 E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4 、 p16 表达的影响，从分子生物学的水平、细胞周期调控因子的角度来探讨反流性食管炎中医证型的本质及探讨和胃降逆中药治疗反流性食管炎的作用机理。通过中医证型标准临床分 组，观察 反流性食管炎患者的临床症状、内镜分级及食管黏膜病理学改变； 采用免疫组化法测定食管黏膜组织 CD
5、K4、 CyclinD1、p16、 PCNA 的表达。同时以中药和胃降逆方治疗，观察 反流性食管炎患者治疗前后的临床症状、内镜分级及食管黏膜病理学改变，并 采用免疫组化法测定食管黏膜组织 COX-2、E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4 、 p16 的表达。 结果表明（ 1）不同中医证型的反流性食管炎主要临床症状（烧心、反酸、胸骨后疼痛、反食）存在着不同的差异，且内镜分级和病理学分级存在着差异。（ 2）不同中医证型的反流性食管炎细胞周期因子 CDK4、 cyclin D1、PCNA、 p16 表达存在着差异。（ 3）和胃降逆中药能明显改善反流性食管炎的临床症状、内镜分级及食
6、管粘膜组织病理学改变。（ 4）和胃降逆中药能明显降低反流性食管炎食管粘膜组织 COX-2 的表达，升高 E-cadherin 的表达，降低 CDK4、 cyclin D1 的表达，是其治疗反流性 食管炎的作用机理。 应用推广及取得的社会、经济效益： 该项目研究了反流性食管炎的不同中医证型，为进一步研究开发抗反流性食管炎中医药治法提供可靠的实验基础，并将和胃降逆中药推广使用 。项目负责人多次在浙江省中医药学会脾胃病年会、浙江省中医药继续教育培训班上授课，将该研究成果向国内同行进行推广。本研究已发表相关论文 8 篇，曾先后在国家级及省级学术会议上进行交流，受到与会专家的好评。和胃降逆中药治疗反流性
7、食管炎有明显的疗效，在我院制成和胃降逆中药颗粒剂，在医院推广应用，产生了较好的经济效益。 三、主要科技创新 1. 立项背景 反流性食管炎 (reflux esophagitis， RE)是由于胃内容物（包括十二指肠液）长期反流入食管内，所造成的食管黏膜破损。其典型临床症状有烧心、反酸、胸骨后灼痛、反食等，也可影响咽喉、气管引起一系列食管外症状。近年来，国内反流性食管炎的发病率有不断增高的趋势。目前普遍认为：反流性食管炎 Barrett 食管食管腺癌是一个渐进的发展过程，而这个过程中细胞因子、粘附分子及细胞周期调控因子起着重要的作用。环氧合酶 -2(COX-2)被认为在其发展过程中的早期事件。由
8、 COX-2 调控诱发了细胞增殖蛋白 、癌基因蛋白、抑癌基因蛋白及某些细胞周期蛋白等多基因参与的变化，导致了肿瘤的发生发展。有研究认为 E-钙粘蛋白（ E-cadherin）也受到 COX-2 的调控， E-cadherin 缺失将有利于肿瘤细胞的侵袭。而 cyclin D1、 CDK4、 p16、 PCNA 等细胞周期调控因子在细胞增殖调控中也起着重要的作用，因此， COX-2、 E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4、 p16 之间的关系及其在反流性食管炎食管黏膜的表达有着重要的意义，对其研究也成为国内外关注的新热点。我们通过观察不同中医证型反流性食管炎 食管黏膜组织中
9、cyclin D1、 CDK4、 p16 等细胞周期调控因子表达，从分子生物学的水平来探讨反流性食管炎中医证型的本质。并观察中药和胃降逆法对反流性食管炎患者食道粘膜 COX-2、 E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4、 p16 表达的影响，探讨和胃降逆法治疗反流性食管炎的可能作用机理，寻找其作用靶点。 2. 科技创新内容 (创新点 X， XXXX，学科分类，支撑知识产权名称、发明人；论文专著名称、作者；科技创新内容。 ) 创新点： （ 1） 通过反流性食管炎的临床症状、内镜分级及食管粘膜组织病理学改变来观察不同中医证型的反流性食管炎，并探讨反流性食管炎的中医证型本质；（ 2
10、）研究发现不同中医证型的反流性食管炎细胞周期因子 CDK4、 cyclin D1、 PCNA、 p16 表达存在着差异，参与了不同中医证型反流性食管炎的发生、发展。（ 3）通过观察反流性食管炎的临床症状、内镜分级及食管粘膜组织病理学改变，发现和胃降逆中药对反流性食管炎有明显的临床疗效；（ 4）研究发现和胃降逆中药能明显降低反流性食管炎食管粘膜组织 COX-2 的表达，能明显升高反流性食管炎食管粘膜组织 E-cadherin 的表达；同时和胃降逆中药能明显降低反流性食管 炎食管粘膜组织 cyclin D1、 CDK4 的表达。从分子生物学角度探讨了和胃降逆中药治疗反流性食管炎的作用机理。 论文名
11、称及作者： （ 1） 叶蔚 ,刘庆生 ,张洁 ,叶彬 ,王小奇 . 不同中医证型反流性食管炎与食管黏膜内镜分级的关系探讨，中华中医药学刊， 2011， 29（ 10）： 2302-2303 （ 2） 刘彬彬 ,叶蔚 . 反流性食管炎及其并发症的中医辨证论治思路。 . 中华中医药学刊， 2011，29（ 10）： 2275-2277 （ 3） 叶斌 ,叶蔚 . 中医升降理论在反流性食管炎及其并发症中的应用。中国中医基础医学杂志 2012， 18（ 3）： 292-293 （ 4） 叶蔚 ,姚嘉明 ,刘彬彬 ,刘庆生 ,王小奇 . 反流性食管炎不同中医证型幽门螺杆菌感染的研究。中华中医药学刊， 2
12、013,31（ 3）： 531-532 （ 5） 叶蔚 ,王小奇 ,刘彬彬 ,姚嘉明 . 反流性食管炎中医证候特点探析。中华中医药学刊，2013,31（ 7）： 1570-1571 （ 6） 叶蔚 ,王小奇 ,姚嘉明 ,刘彬彬 . 和胃降逆法对反流性食管炎临床症状及内镜分级的影响。中华中医药学刊， 2014， 32（ 3）： 524-526 （ 7） 叶蔚 ,刘彬彬 ,姚嘉明 ,刘庆生 ,王小奇 . 和胃降逆法对反 流性食管炎患者食管粘膜环氧合酶 -2、 E-钙黏蛋白表达的影响。中国中医药科技， 2015， 22 （ 2）： 128-129,163 （ 8） 叶蔚 ,刘彬彬 ,刘庆生 ,任兴昌
13、 ,王小奇 . 和胃降逆法对反流性食管炎患者食管粘膜 cyclin D1、 CDK4表达的影响。中国中医药科技， 2015， 22（ 4）： 363-364,410 科技创新内容： 本课题通过观察不同中医证型反流性食管炎食管黏膜组织中 cyclin D1、 CDK4、 p16、PCNA 等细胞周期 调控因子表达，来探讨反流性食管炎中医证型的本质；并观察和胃降逆中药对反流性食管炎 患者食道粘膜 COX-2、 E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4 、 p16 表达的影响，探讨和胃降逆中药治疗反流性食管炎的作用机理。通过中医证型标准临床分 组，观察反流性食管炎患者的临床症状、内镜
14、分级及食管黏膜病理学改变； 采用免疫组化法测定食管黏膜组织 CDK4、 CyclinD1、 p16、 PCNA 的表达。同时以中药和胃降逆方治疗，观察 反流性食管炎患者治疗前后的临床症状、内镜分级及食管黏膜病理学改变，并 采用免疫组化法测定食管黏膜组织 COX-2、 E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4 、 p16 的 表达。 结果表明（ 1）不同中医证型的反流性食管炎主要临床症状（烧心、反酸、胸骨后疼痛、反食）存在着不同的差异，且内镜分级和病理学分级存在着差异。（ 2）不同中医证型的反流性食管炎细胞周期因子 CDK4、 cyclin D1、 PCNA、 p16 表达存在着
15、差异。（ 3）和胃降逆中药能明显改善反流性食管炎的临床症状、内镜分级及食管粘膜组织病理学改变。（ 4）和胃降逆中药能明显降低反流性食管炎食管粘膜组织 COX-2 的表达，升高 E-cadherin 的表达，降低 CDK4、cyclin D1 的表达，是其治疗反流性食管炎的作用机理。 3. 国内外同类技术的主要参数比较 国内同类技术参数比较： 本研究研究了不同中医证型反流性食管炎与食管黏膜内镜分级的关系，和胃降逆法对反流性食管炎的临床症状及食管黏膜内镜分级的影响。和胃降逆法对反流性食管炎患者食管黏膜 cyclin D1、 CDK4、环氧合酶 -2、 E-钙黏蛋白表达的影响。山东中医药大学探讨反流
16、性食管炎 (RE)食管黏膜在胃镜下的分级与中医辨证分型的关联性。山西大医院探讨了食管癌变过程中细胞周期蛋白 B1(CyclinB1)、细胞周期蛋白依赖性激酶 1 的变化及其相关细胞周期调控因子 p53、 Rb 的表达及相互关系 。第二军医大学长海医院探讨了 P16、 P53、 PCNA 基因表达在反流性食管炎、 Barrett 食管和食管腺癌中的临床生物学行为之间的关系。西安交通大学第二医院探讨了环氧合酶 -2(COX-2)、增殖细胞核抗原 (PCNA)及细胞周期蛋白 D1(Cyclin D1)这 3 项指标在反流性食管炎的发生、发展及癌变过程中的变化情况。广西壮族自治区北流市妇幼保健院观察了
17、连萸清降汤联合西药治疗反流性食管炎的疗效及对 P16、 P53、增殖细胞核抗原 (PCNA)表达的影响。 国外同类技术参数比较： 国外有采用免疫组化、形态鉴定的方法分析了 巴雷特食管患者中18 成恶性肿瘤患者 PCNA、 p53、 c-erbB-2、 CEA、 EMA 等抗体的表达情况。也有构建了十二指肠内容物反流性食管炎大鼠模型，并研究了 2， 6-二甲基亚硝基吗啉对 cyclin D1 和 p53表达的影响及其致食管癌作用。研究了反流性食管炎细胞生长和 Wnt 信号通路调节过程中抑制因子 Dkk1 的生物学功能。 经分析比较： 在所检索的国内外文献中，反流性食管炎食管黏膜在胃镜下的分级与中
18、医辨证分型的关联性研究已有报道。细胞周期调控基因 CyclinD1、 CDK4 及抑癌基因 p53、 p16、p21 的变异与表达 在反流性食管中的研究已有报道。和胃降逆法治疗反流性食管炎的研究已有报道。 COX-2、 PCNA、 claudin-1 在反流性食管炎大鼠模型食管粘膜表达的研究中已有报道。但是该研究研究了和胃降逆法治疗对反流性食管炎患者食管粘膜组织 COX-2、E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4、 p16 表达的影响，该研究内容在所检国内外文献中，未见其他单位或个人述及。 四、第三方评价 评价结论、检测结果等（限 1200 字） 本项目通过浙江省中医药管理局
19、和杭州市卫生局组织专家验收（浙江省中医药科技计划项 目验收证书：浙中科验字【 2012】第 117 号；浙中科【 2013】第 138 号；杭州市卫生科技计划验收证书），验收意见汇总如下： 1、提供的验收资料齐全，实验资料客观、数据可靠，符合验收要求。 2、 本课题通过观察不同中医证型反流性食管炎食管黏膜组织中 cyclin D1、 CDK4、p16、 PCNA 等细胞周期 调控因子表达，来探讨反流性食管炎中医证型的本质；并观察和胃降逆中药对反流性食管炎患者食道粘膜 COX-2、 E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4 、 p16表达的影响，探讨和胃降逆中药治疗反流性食管炎的
20、 作用机理。通过中医证型标准临床分组，观察 反流性食管炎患者的临床症状、内镜分级及食管黏膜病理学改变； 采用免疫组化法测定食管黏膜组织 CDK4、 CyclinD1、 p16、 PCNA 的表达。同时以中药和胃降逆方治疗，观察 反流性食管炎患者治疗前后的临床症状、内镜分级及食管黏膜病理学改变，并 采用免疫组化法测定食管黏膜组织 COX-2、 E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4 、 p16 的表达。 结果表明（ 1）不同中医证型的反流性食管炎主要临床症状（烧心、反酸、胸骨后疼痛、反食）存在着不同的差异，且内镜分级和病理学分级 存在着差异。（ 2）不同中医证型的反流性食管炎细
21、胞周期因子 CDK4、 cyclin D1、 PCNA、 p16 表达存在着差异。（ 3）和胃降逆中药能明显改善反流性食管炎的临床症状、内镜分级及食管粘膜组织病理学改变。（ 4）和胃降逆中药能明显降低反流性食管炎食管粘膜组织 COX-2 的表达，升高 E-cadherin 的表达，降低 CDK4、 cyclin D1 的表达，是其治疗反流性食管炎的作用机理。 3、课题组已有 8 篇相关论文发表。论文参加全国及省级会议交流 6 次，并在省级继续教育班推广。培养硕士研究生 6 名。 4、该项目经费到位及时 ，使用合理。 该项目已经完成了合同规定的各项要求及指标，同意通过验收。 五、推广应用情况、经
22、济效益和社会效益 1 完成单位应用情况和直接经济效益（ 单位：万元） 单位名称 2015 年 2016 年 2017 年 应用量 新增 销售收入 新增 税收 新增 利润 应用量 新增 销售收入 新增 税收 新增 利润 应用量 新增 销售收入 新增 税收 新增 利润 杭州市中医院 2700 3100 3200 合 计 2700 3100 3200 2推广应用情况和经济效益（非完成单位） 应用单位名称 起止 时间 单位联系人、电话 推广应用量 新增 销售收入 (万元 ) 新增 税收 (万元 ) 新增 利润 (万元 ) 2015年 2016年 2017年 2015 年 2016年 2017年 201
23、5 年 2016年 2017年 2015年 2016年 2017年 合 计： 9 3.社会效益和间接经济效益（限 600 字） 该项目研究 不同中医证型反流性食管炎 细胞周期 调控因子表达及运用和胃降逆中药对反流性食管炎进行治疗， 取得较好的社会效益。 该项目研究了反流性食管炎的不同中医证型，为进一步研究开发抗反流性食管炎中医药治法提供可靠的实验基础，并将和胃降逆中药推广使用 。项目负责人多次在浙江省中医药学会脾 胃病年会、浙江省中医药继续教育培训班上授课，将该研究成果向国内同行进行推广。本研究已发表相关论文 8 篇，曾先后在国家级及省级学术会议上进行交流，受到与会专家的好评。课题研究过程中已
24、培养硕士研究生 6 名。 和胃降逆中药治疗反流性食管炎有明显的疗效，在我院制成和胃降逆中药颗粒剂，在医院推广应用。近年年来每年应用约 3000 剂，产生了较好的间接经济效益。 六、本项目曾获科技奖励情况 获奖项目名称 时间 奖项名称 奖励等级 授奖部门（单位） 本表所填科技 奖励是指： 1省、自治区、直辖市政府和国务院有关部门、中国人民解放军设立的科技奖励； 2设区的市人民政府设立的科技奖励。 10 七、主要完成人员情况表（ 1） 姓 名 叶 蔚 排 名 第一 身份证号 330102197405071533 出生年月 1974 年 5 月 出 生 地 浙江温岭 民 族 汉 性 别 男 政治面貌
25、 中共党员 技术职称 主任医师 行政职务 科副主任 文化程度 博士 最高学位 博士 所学专业 中医内科学 现从事专业 中西医结合消化内科 毕业学校 浙江中医药大 学 毕业时间 2006.6 电子信箱 办公电话 85827656 移动电话 13018989296 工作单位 杭州市中医院 二级单位 消化科 通讯地址 杭州市西湖区体育场路 453 号 邮政编码 310007 完成单位 杭州市中医院 联系电话 85827656 通讯地址 杭州市西湖区体育场路 453 号 邮政编码 310007 曾获科技奖励情况 2014 年度杭州市科技进步二等奖（排名第一） 2016 年度浙江省中医药科技创新三等奖
26、（排名第一） 参加本项目起止时间 起 始： 2008.8 截止： 2013.12 对本项目主要科技创新的创造性贡献（限 300 字） 是本项目的第一完成者，负责本项目的总体设计；及参与具体研究工作，包括反流性食管炎的临床病例的收集，运用和胃降逆法对 反流性食管炎 患者进行治疗，观察治疗前后的临床症状、内镜分级及食管黏膜病理学改变，并进行评估， 采用免疫组化法测定食管黏膜组织 COX 2、 E-cadherin 及 cyclin D1、 CDK4 、 p16 的表达。 负责了前期的资料收集与文献检索、后期研究结果资料的汇总、分析及数据统计，及撰写论文与总结报告。 声明： 本人完全同意完成人排名，
27、严格按照浙江省科学技术奖励办法及相应规定，省科学技术厅对推荐工作的具体要求，如实提供了本推荐书及其相关材料，且不存在任何违反中华人民共和国保守国家秘密法和科技成果保密规定等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。推荐书中主要创新内容、列入计数的知识产权和发表的论文为本项目独有，且未在已获国家、省科技奖励项目或本年度其它推荐项目中使用。如有不符，本人愿意承担相关责任。 签名： 年 月 日 完成单位声明： 本 单位确认该完成任务情况表内容真实有效，且不存在任何违反中华人民共和国保守国家秘密法和科学技术保密规定等相关法律法规及侵犯他人知识产权的情形。如产生争议，愿意积极配合调查处理工作。 工作单位声明： 本单位对该完成人被推荐无异议。 单位（盖章） 年 月 日
